WHO 药物稳定性指导原则及有效期确定依据将有变化 （编者按：该指导原则的修改将对于外国产品的进口及我国产品的出口有潜在影响，如有看法与意见，望于 2005 年 3 月 20 日前 反馈至本网站） 2004 年 12 月， WHO 基本药物与司在日内瓦总部召开了 WHO 药物稳定性指导原则技术咨询会议。会议主要就东南亚国家（ ASEAN ）提出的 WHO 药物稳定性指导原则中气候带第 IV 区（即湿、热区）的湿度条件修订展开深入讨论。此次修改涉及到工业国家药品能否继续顺利进入东南亚国家市场的问题，争论较为激烈，会议达成可多种选择的妥协方案。 WHO 将于 3 月底前征求各成员国意见，以便在 WHO 药物制剂标准专家委员会（ WHO Expert Committee on Specifications for Pharmaceutical Preparations ） 会议上讨论决定最终采用何种方案。本次会议对于外国产品的进口及我国产品的出口亦有潜在影响，因此值得我们关注与重视。 一、背景情况： 药物稳定性试验指导原则目前世界上较有影响的有两个： 一是 WHO 药物制剂标准专家委员会于 1996 年确定的 WHO 指导原则。该原则于 2000 年接受 ICH 专家组的提议对长期稳定性试验关于第 IV 区（ Climatic Zone IV ）即湿热区的条件由原来规定的 30 ℃ ／ 70 ％ RH 修改为 30 ℃ ／ 60 ％ RH ，（ ICH 工业国家认为 WHO 原规定的条件过高）； 2001 年 10 月经 过讨论又进一步修订为 30 ℃ ／ 65 ％ 。 二是 ICH 各工业国家于 1993 年达成的 ICH 指导原则，后于 1999 、 2000 、 2003 年分别进行修订。其对国际气候带的划分与 WHO 相同，主要分为第 I 区温带、 II 区亚热带、 III 区干热带、 IV 区湿热带。 IV 区的长期稳定性实验条件为 30 ℃ ／ 65 ％ 。 东南亚国家均位于第 IV 区，其各国管理当局在其区域内的统一协调注册要求时也起草了一个稳定性试验指导原则，东南亚各国就此也专门召开会议。今年 1 月又 与国际制药商协会（ IFPMA ）讨论，会上指出东南亚大多数国家的湿度高于 WHO 与 ICH 指导原则中的第 IV 区的平均湿度条件，要求改为 30 ℃ /75% 。 我国 2000 年版药典中增加了药物稳定性指导原则。由于我国总体上属于亚热带，故我国目前的指导原则均按第 Ⅱ 区的条件即 25 ℃ /60% 作为长期稳定性试验条件，但粗略的统计图表明（见附件），我国南方的一些地区每年均有约半年的时间其温度、湿度多在 30 ℃ /75% 以上（如云南孟腊、海南三亚），与东南亚各国条件十分相似，说明我国指导原则中的 25 ℃ /60% 条件对南方各省作为试验条件过于温和，不能反映所有实际情况，依此所确定的有效期并不可靠。 二、会议讨论内容 东南亚国家（ ASEAN ） 23 个城市的统计数字表明， 23 个城市的平均湿度为 27 ℃ ，平均相对湿度为 79%RH ，绝对湿度为 0.0178kg /kg ，其建议：（ 1 ）为确保安全，建议 30 ℃ /75% 作为长期稳定性试验条件；（ 2 ） 40 ℃ /75%RH 作为加速试验条件比 25 ℃ /80%RH 更能体现是否稳定的性质；（ 3 ）在 40 ℃ /75% 加速条件显示质量稳定的情况下，可不进行强化试验。 由于现在 ICH 各国已采用的长期稳定性试验条件为 30 ℃ ／ 65 ％（ IV 区），因此，如果修改，则在此条件下各药品进行的考核数据均无法使用，不仅要重新按修改的条件进行稳定性试验，增加试验设备、试验费用、延长申报时间，还可能要更换包装，代价巨大。 会议讨论主要内容归纳如下： 1. 讨论了各种不同的实验条件：（ 1 ）30 ℃ ／ 65 ％ RH （ ICH ， WHO ， GCC 等）。 （ 2 ）30 ℃ ／ 70 ％ RH （ WHO 以前的，古巴，巴西以前的）。 （ 3 ）30 ℃ ／ 75 ％ RH （东南亚各国） 2. 讨论了为确保世界范围内的病人安全，湿、热区（ IV 区）应改为 30 ℃ ／ 75 ％的建议。 3. 会议期间东南亚各国及中国、印度、巴西、古巴均提出其部分地区均存在目前 WHO 的 30 ℃ /65 ％不能反映其真实气候状况的建议。 4. 会议认为在目前 WHO 试验条件下预测药物的稳定性存在风险（不能真实反映药物在实际情况下是稳定的），故应在更强化的条件下进行试验。 5. 对某些药物，如采用更强化条件进行试验，可能会导致其将原规定的有效期缩短。 加速试验的通过是用以反映药品在运输、贮藏及使用等过程中的实际情况，亦不能反映或替代所有的情况。 6. 会议也认为：不必要的保护性包装会增加包装材料和包装过程的花费，也会增加垃圾处理费用。 7. 会议认为：药物是否稳定不仅取决于包装材料是否致密、是否能保证质量，也取决于包装过程的技术水平。 8 ．会议还提到另一种建议，即在 WHO 指导原则基础上，将湿热区进一步划分为 IVa 区（ 30 ℃ /65% ）及 IVb 区（ 30 ℃ /75% ）； 9 ．会议提出了另一种选择，即将 WHO 指导原则湿热区的条件重新恢复为 30 ℃ / 70 ℃ ，这可作为与 ICH 再协调统一的一个平台。 10 ．会议还讨论了如何更好地使用研究中的数据及加速试验数据，如计算出一个适宜的有效期。 会议确定三种选择方案： 选择 （ A ）恢复 WHO 原则的 30 ℃ /70% 作为湿热区的长期稳定性试验条件。 （ B ）将 30 ℃ /75% 作为 WHO 湿热区的长期稳定性试验条件。 （ C ）增设 30 ℃ /75% 作为 WHO 指导原则中的 IVb 区；重新定义原 IV 区及 Iva 区 在决定选择的过程中，会议建议应考虑： （１） 在超过规定条件下药物稳定性发生问题的实例？ （２） 在加速试验 40 ℃ /75%RH 下考查 6 个月且在 30 ℃ /65% 下考查 24 个月都稳定的 情况下，在市售药品发生稳定性问题的实例？ （３） 在 I 区、 Ⅱ 区选择 A 或 B 作为实验条件所产生的影响？ （４） 是否有必要规定统一的湿热区的长期试验条件？能否在保障病人安全的情况 下实现？ 此外， 会议建议： （ 1 ）对各药品管理监督当局（ DRA ）如何应用这一指导原则作一解释； （ 2 ）在制剂的研究中，原料药加速试验数据如何更好的使用； （ 3 ）制定关于药品包装材料的可通透性及相应包装过程的技术指导原则。 会议建议： 将目前稳定性试验条件问题及此次会议的内容上网告之； WHO 将征求各成员国意见并期望各国返馈他们的意见及原因；关心 WHO 指导原则的各国可建议是否必要 WHO 召开进一步的公开讨论会； 2005 年 5 月召开的 ICH 会议应进一步考虑的 WHO 的修改意见。 三．对我国工作的建议： 1 ．考虑修订我国的指导原则：鉴于我国的幅员辽阔，东西南北在温度与湿度方面差别很大，我国现全部按照 ICH 指导原则中的亚热带区（ Ⅱ 区） 25 ℃ /65% 这唯一指标作为长期稳定性条件进行考查，显然不能覆盖实际情况，而且条件过于温和。即某药品按此条件进行考查而得出的有效期（例如 2 年），而在南方一些地区贮运与使用过程中可能在较短的时间（例如 1.5 年）即会产生降解而发生质量不合格的现象。从安全性角度考虑，应采用更强烈的条件进行考查， 以使制定的效期在我国全境内能够保证质量，确保安全，但也会相应增加的成本。 2 ．长期稳定性考查条件作更严格的修改对我国的影响可能是双重的。一方面我国可象东南亚各国一样要求进口药品按此考查提供数据，对我国控制保证进口药品的质量有利；另一方面也有可能增加我国出口药品的成本。但对后者的影响即使我国自己不要求，药品进口国也会要求。例如目前我国已有药品，其依据我国的指导原则制定的有效期，但出口至泰国却在此效期内降解而发现质量不合格的现象，故应引起重视。 3 ．鉴于我国药典对口服固剂药品的贮藏要求规定为“密封”，但现时上市药品的包装材料难以完全做到防止风化或吸潮，因此，应进一步开展药品包装及包装材料的标准化工作，以确保上市药品的稳定性。 4 ．鉴于我国目前尚无标准化的稳定性试验考查仪（恒温恒湿箱），为使稳定性考查数据科学规范，应进一步促进相关标准化仪器设备的研发与生产，使此项工作具有可操作性。 （王平 供稿）
