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降钙素原对术后颅内感染的临床意义

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・316虫堡控经处型苤圭!!!!芏!旦筮!!鲞筮!翅堡!i!』堕业坚型堡:丛!婴!!!!i:Y!!:!!:№:!.综述.降钙素原对术后颅内感染的临床意义郑仕奇黄庆张亚卓颅内感染是神经外科术后致死、致残率很高的并发症,及早识别并进行针对性的治疗能明显改善预后。由于应激、出血、植入物等多种因素的影响,神经外科术后常伴随发热、颈抵抗阳性等表现,颅内无菌性炎性反应与感染不易鉴别,如均按感染处理,会导致抗菌药物的滥用和过度医疗,因此选择对感染有鉴别意义的高特异及高敏感性指标尤为重要。降钙素原(procaleitonin,PCT)是人类降钙素前体物质,在体内、外较稳定,自Assicot等…首次报道PCT可作为细菌感染的早期标志物以来,PCT已被应用于多种细菌、真菌或寄生虫感染性疾病的鉴别诊断、病情评估及抗生素疗效评价。术后颅内感染因手术、血脑屏障等因素的影响,早期诊断困难,故PCT的临床意义值得关注。本文就PCT的生物学特性及其对术后颅内感染的临床意义进行综述。一、PCT的生物学特性1.PCT的属性:PCT是无激素活性的降钙素前体,为相对分子质量约13000的糖蛋白。它源于第11号染色体(11p15,4)的单拷贝基因,转录后在内质网翻译为PCT前体,在内源性多肽酶作用下生成PCT。PCT和降钙素具有相同的32个氨基酸的序列(60—91位),功能却大相径庭。降钙素为多肽类激素,具有降低血钙、维持机体钙磷代谢平衡等作用|2。r。2.PCT的代谢:PCT的代谢仍不明了,健康者PCT主要由甲状腺髓质细胞分泌,其血清浓度极低(<0.1rig/m1)。而甲状腺已切除的脓毒症患者其血清PCT仍可升高,说明甲状腺外的其他组织细胞也具有分泌或储存PCT的功能。已证实肝、脾、肾、肺等脏器的神经内分泌细胞在脓毒症时可产生PCT,并使血清PCT水平升高,但尚无颅内组织细胞产生或贮存PCT的证据旧。。PCT的血浆半衰期为20~24h,严重肾功能衰竭患者其半衰期未见显著延长,其血清PCT水平与健康受试者无显著差异,排出途径尚未明确¨l。3.PCT的病理生理机制:PCT的病理生理机制目前仍不清楚,多项研究认为PCT可发挥次级炎性反应因子、趋化因子、抗炎或保护作用。细菌感染时不同程度升高的白介素(IL)一1B、肿瘤坏死因子一0【、IL一6等多种因子可刺激产生PCT并升高血清PCT【2“。在病毒感染、肿瘤、自身免疫性DOI:10.3760/cma.j.issn.1001—2346.2015.03.027作者单位:101149首都医科大学附属北京潞河医院神经外科(郑仕奇、黄庆);首都医科大学北京市神经外科研究所(张亚卓)通信作者:张亚卓,Email:zyz'2004520@163.(!ore万方数据疾病等患者中,PCT维持在正常范围或仅轻度升高;目前认为在系统性细菌、真菌及寄生虫感染、系统炎性反应综合征、脓毒症、败血症、严重创伤时,PCT水平显著增高,且比C反应蛋白及其他炎性因子出现早,具有更好的诊断预测性‘1^7一…。4.PCT检测:PCT在体内、外稳定,标本可常规方法收集,且无需特殊条件保存,发病后治疗48~72h内的血清PCT仍可用于诊断,优于病原学诊断所需时间。PCT的半定量检测采用胶体金比色法,简便快速。定量检测采用放射免疫分析法、双抗夹心免疫化学发光法、免疫荧光法或酶联免疫吸附法等。其中放射免疫分析法较敏感,但因涉及放射性元素,故使用受到。目前常用的双抗夹心免疫化学发光法特异性强、敏感度高、易自动化,2h即可出结果H1。前景被看好的透射免疫浊度法可批量检测,其方法及临床应用尚需进一步验证。二、PCT对细菌性或病毒性脑膜炎的鉴别意义血清PCT可作为脓毒症等多系统感染的敏感评估指标,目前已达成共识一l。高水平的PCT被认为是早期鉴别儿童细菌性和病毒性脑膜炎最灵敏的生物学指标|8。。Viallon等¨”针对成年脑膜炎患者的研究证实,血清PCT也是区分成年人细菌性与病毒性脑膜炎的最佳指标。一项针对脑脊液常规生化检查结果相近的化脓性脑膜炎患者与无菌性炎性反应者的对比研究发现,前者血清PCT显著增高,且两组治疗前与治疗后3d的PCT变化趋势差异有统计学意义,提示血清PCT有助于细菌性脑膜炎的诊断及预后判断…1。血清PCT检测也被用于脑室细菌性感染的诊断。。“。另一项对成人脑膜炎的研究表明,血清PCT(I>0.28ng/m1)及脑脊液乳酸(I>3.8mmol/L)对细菌性脑膜炎区别于病毒性脑膜炎有显著的敏感性和特异性,PCT的敏感度为95%,特异度为100%。1…。白细胞减少症的患者其PCT对细菌感染同样敏感,肝移植术后2周内PCT水平偏高,合并系统感染时增高仍显著,动态监测更有意义‘1“。比较NICU病房脓毒症与全身炎性反应综合征患者的血清PCT及C反应蛋白,发现动态PCT(≥2rig/m1)对脓毒症患者高度敏感,能动态地反映脓毒症的严重程度¨5。一项针对脑脊液PCT的研究比较了18例化脓性脑膜炎、11例病毒性脑膜炎与28例未感染者的脑脊液PCT,发现化脓性脑膜炎患者的脑脊液PCT为(4.7144-1.59)ng/ml,病毒性脑膜炎者的PCT为(0.13274-0.03)ng/ml且<0.5ng/ml,而未感染者的PCT<0.1ng/ml,推理出脑脊液PCT(/>0.5rig/m1)能提示化脓性脑膜炎,鉴别于病毒性壁!垡弛经处型苤查垫!i至!旦筮j!鲞笠!塑堡!i!』塑型塑塑垡:丛!竺!!!!!:y!!:!!:堕!:!・317脑膜炎和未感染者¨“。三、PCT与术后颅内感染1.术后颅内感染:术后颅内感染发生率为1%~10%,感染的高危因素包括:手术时间超过4h、短期内再次手术、合并脑脊液漏、长时间脑室外引流、留置引流管、糖尿病及开放性脑外伤等。1。”。血脑屏障破坏、创伤术后合并的免疫缺陷均为感染易发因素‘1…。如合并手术应激、出血及植入物等因素,则术后无菌性炎性反应常见,部分反应重、时间久,表现与感染类似,依据目前卫生部制定的《医院感染诊断标准(试行)》不易鉴别。如发生脑脓肿、硬膜外(下)积脓等特殊形式的感染,脑脊液可无特殊表现‘1…。及时、严格的脑脊液培养为诊断颅内感染的金标准,但其阳性率低且逐年下降,而感染有耐药率逐年增加、治疗难度及费用不断增高之趋势,亟待出现早期敏感且特异性高的诊断指标。2.神经外科患者术后血清PCT:Cuesta等¨引报道16例中小型颅底手术患者,动态监测术后1、3、5d的血清PCT,未见明显升高,亦未发现感染,提示中小型颅底手术对血清PCT无明显影响。中小型手术和微创患者血清PCT浓度一般<0.5ng/ml,术后或创伤后PCT升高提示可能并发感染,监测血清PCT变化趋势更有助于与脓毒症鉴别‘2…。周振军等12。。比较了20例术后颅内感染患者(已除外外周感染)与未感染的20例术后患者,发现感染组脑脊液PCT、血清PCT和脑脊液白细胞计数较非感染组均显著升高,差异有统计学意义;以脑脊液PCT(>/0.1ng/m1)及白细胞计数(≥20/rum3)诊断感染敏感性高(95%、90%),脑脊液白细胞、PCT及血PCT值呈正相关。术后无菌性炎性反应与细菌感染的鉴别相对困难,依靠PCT来鉴别的研究较少。有学者认为。22。依据细菌培养结果,将颅脑术后持续发热的患者分为细菌感染组与无菌性炎性反应组并进行对照研究,发现血清PCT(/>0.15ng/m1)对细菌性感染的特异性为80%,联合C反应蛋白(≥2.5mg/d1)及血白细胞(t>9500/mm3)指标后其特异性提升到92.6%;血清PCT(/>0.15rig/m1)诊断细菌性感染的敏感性为50%,联合c反应蛋白、血白细胞后,对术后颅内细菌性感染的敏感性提升到85.7%,提示血清PCT有局限性,需要综合分析。3.颅内感染PCT敏感性的争议:部分新生儿化脓性脑膜炎的诊断PCT敏感性较差,可能与新生儿免疫系统发育不成熟或对感染不敏感,尚不能产生PCT有关。也有脑室一腹腔分流术后表皮葡萄球菌感染者的血清PCT水平并未明显升高的报道。23。通过对疑诊脑膜炎患者的血清PCT、C反应蛋白与可溶性CDl63的对比研究,PCT对细菌性感染的敏感度并非绝对令人满意、2”。对于颅内感染和关节腔内感染,PCT反应程度及水平可能较低,需要结合其他因素综合分析。PCT会随着治疗显效而降低,更适用于疾病的随访。2”。部分颅内感染者脑脊液PCT不高的原因可能与细菌未经系统感染直接经切口入颅、PCT不易透过血脑屏障及颅内组织不能合成或贮存PCT有关,或者与手术本身对产生PCT的组万方数据织或细胞破坏等因素有关、”。。检测结果与所采用的检测方法及诊断界值相关,若使用定量检测法、PCT界值<0.5ng/ml,对感染鉴别诊断的敏感性及阳性率会有所提高【11。四、PCT指导抗生素应用及预后评估多项研究表明,PCT的水平与系统感染及败血症的发生、发展过程关系密切,能反映感染源是否根除,血清PCT增高幅度与器官功能障碍及感染严重程度直线正相关|3’”‘2“。血清PCT水平的变化是评价抗生素疗效的有价值参数¨l。PCT水平持续升高表示炎性反应处于上升期或病情趋于恶化,有必要进一步检查、改变治疗方案;PCT水平下降则说明感染得到控制,抗生素治疗有效。2…。可根据PCT水平分级管理急诊患者的感染风险,指导抗生素的应用’291。Christ—Crain等∞叫统计分析的结果表明,若根据PCT指导抗生素应用,抗生素应用比例能减少47%,而患者平均抗生素花费可减少52%。目前,有关应用PCT来指导术后单纯颅内感染(未合并外周感染)者的抗生素应用及预后评估鲜见报道。如临床疑诊脑膜炎且PCT水平升高,可应用抗生素治疗;如PCT不高,但其他证据支持细菌性脑膜炎,也应开始抗生素治疗;如果连续监测PCT的结果均为阴性,其他细菌性脑膜炎证据亦不足,可考虑停用抗生素”o。值得注意的是,目前针对不伴有外周感染的术后颅内感染的前瞻性科学研究仍较少,PCT的检测方法尚未标准化,界值不统一,尚无确切结论。PCT不能鉴别细菌、真菌或者混合感染,无法判断细菌感染病原菌的种类,也不能区分颅内感染和外周感染,故仍需进一步的研究。五、小结PCT值客观、稳定、无创、廉价且易检测,适合基层开展,对神经外科术后颅内感染的早期诊断、病情评估、预后判断有重要参考价值;但鉴于PCT的病理生理和代谢目前尚未明确,有关术后颅内感染PCT的前瞻性研究仍较少,统计样本量有限,检测方法、标本类型及诊断界值目前仍有争议,存在局限性,所以需要结合多种参数综合分析。在今后的研究中需要临床大样本、多中心、前瞻性的研究,规范颅内感染诊断,统一检测方法并多参数综合分析,总结出术后颅内感染的脑脊液及血PCT界值和临床意义,进一步指导临床诊治。参考文献[1]AssicotM,GendrelD,CabinH,eta1.Highserumprocalcitoninconcentrationsinpatientswithsepsisandinfection[J].Lancet,1993,341(8844):515-518.[2]GilbertDN.Useofplasmaproealcitoninlevelsasanadjuncttoclinicalmicrobiology[J].JClinMicrobio|,2010,48(7):2325.2329.3】Christ—CrainM.MtillerB.Biomarkersinrespiratorytractinfe.elinns:diagnosticguidestoantibioticprescription,prognosticmarkersandmediators[J].EurRespirJ,2007,30(3):556.573.[4]MorgenthalerNG,StruckJ.Fischer-SchulzC.eta1.Detectionofprocahfitonin(PCT)inhealthycontrolsandpatientswith10calinfectionbyas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