生物制药设备文献综述

生 物 制 药 设 备 文 献 综 述

综述题目 微反应器及固定化酶微反应器的研究与进展 英文题目 Current situation and development trend of

microreactor and immobilized enzyme microreactor

专 业 生物制药（卓越工程师） 院 部 生命科学与技术学院 学 号 14404806 姓 名 龙益如

微反应器及固定化酶微反应器的研究与进展

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目录

微反应器及固定化酶微反应器的研究与进展........................................................................................... 3 前言 .................................................................................................................................................................. 4 1

微反应器的概念、分类及结构 ........................................................................................................... 5 1.1 1.2 1.3 2

微反应器的概念 ......................................................................................................................................... 5 微反应器的分类 ......................................................................................................................................... 5 微反应器的结构 ......................................................................................................................................... 5

微反应器的特点 .................................................................................................................................... 6 2.1 2.2 2.3 2.4 2.5 2.6

比表面积的增大和体积的减小 ............................................................................................................. 6 对反应温度的精确控制 ........................................................................................................................... 7 对反应时间的精确控制 ........................................................................................................................... 7 物料以精确比例瞬间均匀混和 ............................................................................................................. 7 结构保证安全 .............................................................................................................................................. 7 无放大效应 .................................................................................................................................................. 7

3 固定化酶微反应器 ................................................................................................................................ 8 3.1 3.2

固定化酶微反应器概述 ........................................................................................................................... 8 固定化酶微反应器的制备 ...................................................................................................................... 8

3.2.1 共价键合法......................................................................................................................................... 9

3.2.2 物理吸附法...................................................................................................................................... 10 3.2.3 配位络合法...................................................................................................................................... 11 3.2.4 生物固定法...................................................................................................................................... 11 3.2.5 包埋法 ............................................................................................................................................... 12 3.3 固定化酶微反应器的应用 ................................................................................................................... 12

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微反应器的应用 ................................................................................................................................. 15 4.1 4.2 4.3 5 6

精细化工和制药工业 ............................................................................................................................. 15 生物化学 .................................................................................................................................................... 15 多功能集于一体的微反应器 ............................................................................................................... 16

微反应器研究概况及存在的问题 .................................................................................................... 16 展望 ...................................................................................................................................................... 18

参考文献 ...................................................................................................................................................... 19

3 生物制药设备文献综述

微反应器及固定化酶微反应器的研究与进展

14404806 龙益如

摘要：微反应器是微化工技术的核心之一，是一类新型反应设备，在微结构的作用下，可形成微米尺度分散的单相或多相体系的强化反应过程，从而具有反应温度和时间精确控制等优点。固定化酶微反应器是将生物分子固定技术与生化微反应相结合制备的一种固定化催化装置。这种微型化的反应系统由于兼具固定化酶的特异性催化、可重复利用及微分析的低消耗、易分离等优点，在生命科学如蛋白质组学、酶抑制剂的筛选、生物催化等领域具有非常重要的作用。主要介绍微反应器的特点和研究进展以及固定化酶微反应器的制备和应用等内容。

关键词：微反应器；固定化酶微反应器;微反应器放大；微反应器应用。

微反应器及固定化酶微反应器的研究与进展

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前言

微化工技术是化工学科的前沿，以微反应器、微混合器、微分离器、微换热器等设备为典型代表，着重研究微时空尺度下“三传一反”特征与规律; 采用精细化、集成化的设计思路，力求实现过程高效、低耗、安全、可控的现代化工技术，成为国内外学术界和工业界的研究热点。进入21 世纪，微化工技术进入快速发展期，国内外研究者们开发了多种新型微化工设备，通过对其内部微结构构型、特征尺度及表/界面效应的研究，为从新视角认识微化工过程共性规律和实现微尺度下“三传一反”耦合过程的理性解耦和建立微化学工程理论体系提供了借鉴与指导。微反应器是微化工技术重要的核心之一，是一类新型的反应设备，一般通过微加工技术和精密加工技术制造的带有微结构( 通道、筛孔及沟槽等) 的反应设备，在微结构的作用下，可形成微米尺度分散的单相或多相体系的强化反应过程。近年来与微反应器相关的流动、混合、反应等方向的研究工作发展十分迅速，带动了微反应器技术的快速发展。

固定化酶微反应器实现了酶的可重复利用和样品的微量低耗高效快速分析，非常有利于微量生物活性物质的高选择性催化与鉴定。这既为生命科学研究提供了新的可能，也为分析科学开辟了新的方向，是一极有发展前途的研究领域。

本文将主要着眼于微反应器，并以固定化酶微反应器为例介绍相关研究及进展。

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1 微反应器的概念、分类及结构

1.1 微反应器的概念

“微反应器（microreactor）”最初是指一种用于催化剂评价的动力学研究的小型管式反应器，其直径约为10 mm。随着本来用于电路集成的微制造技术逐渐发展和推广于各种化学领域，前缀“micro”含义发生变化，专门修饰用微加工技术制造的化学系统，此时的“微反应器”是一种借助于特殊微加工技术以固体基质制造的可用于进行化学反应的三维结构元件。微反应器内流体的微通道尺寸在亚微米到亚毫米量级，所要求的化学反应在这些通道中进行。因此，微反应器又叫“微结构”或“微通道”反应器。

1.2 微反应器的分类

按照不同的分类方法，微反应器有多种类型。下图1是分别按照操作方式、反应相态、混合方式、几何结构、和用途对微反应器进行的简单分类。

操作模式 连续微反应器间歇微反应器 反应相态气固相催化微反应器气液相微反应器液液相微反应器气液固相微反应器混合方式主动式混合器被动式混合器几何结构管式板式微通道结构混合结构用途生产用微反应器试验用微反应器 半连续微反应器 图1 微反应器的分类

Fig.1 Classification of microreactors

其中，按混合方式分为主动式混合器和被动式混合器。被动式混合不需要外部能量的加入，混合过程完全通过扩散或对流完成；而主动式混合则要通过外场，如电场、温度场、磁场和超声波等强化作用实现。

1.3 微反应器的结构

微反应器具有分立的三维结构，具有多个直径为几微米至几百微米的反应通道，反应体积范围为几纳升至几微升，反应通道的总长度通常为几厘米，是一种建立在连续流动基础上的微管道式反应器，用以替代传统反应器，如玻璃烧瓶、漏斗，以及工业有机合成中常用的反应釜等传统间歇反应器。在微型反

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应器中有大量的以精密加工技术制作的微型反应通道，可以提供极大的比表面积，传质传热效率极高。另外，微型反应器以连续流动代替间歇操作，使准确控制反应物的停留时间成为可能。这些特点使有机合成反应在微观尺度上得到精确控制，为提高反应选择性和操作安全性提供了可能。

微反应器在结构上常采用一种层次结构方式，先以亚单元形成单元，再以单元来形成更大的单元，依此类推，如图2。这种特点与传统化工设备有所不同，便于微反应器以“数增放大”的方式来对生产规模进行方便地扩大和灵活地调节。

图2 微反应系统的层次结构

Fig.2 The structure of microreaction system

2 微反应器的特点

微反应器的特性决定了它在特定化学和化工领域的应用，有着大反应器无法比拟的优越性，主要表现在以下几个方面。

2.1 比表面积的增大和体积的减小

在微反应设备内，由于减小了流体厚度，相应比表面积得到了显著的提高。通常微通道设备的比表面积可以达到10000～50000 𝑚2/𝑚3，而常规实验室或工业设备的比表面积不会超过1000 𝑚2/𝑚3 或100 𝑚2/𝑚3。因此，比表面积的增加除了可以强化传热外，也可以强化反应过程，例如，高效率的气相催化微反应器就可以采用在微通道内表面涂敷催化剂的结构。目前已有的界面积最大的微反应器为降膜式微反应器，其界面积可以达到25000𝑚2/𝑚3 ，而传统鼓泡塔的界面积只能达到100 𝑚2/𝑚3，即使采用喷射式对撞流的气液接触式反应器的比表面积也只能达到2000 𝑚2/𝑚3 左右。若在微型鼓泡塔中采用环流流动，理论上其比表面积可以达到50000 𝑚2/𝑚3 以上。

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2.2 对反应温度的精确控制

微型反应设备极大的比表面积决定了微型反应器有极大的换热效率，即使是反应瞬间释放出大量热量，微型反应器也可及时将其导出，维持反应温度稳定。而在常规反应器中的强放热反应，由于换热效率不够高，常常会出现局部过热现象。

2.3 对反应时间的精确控制

常规的批次反应往往采用将反应物逐渐滴加的方式来防止反应过于剧烈，这就使一部分物料的停留时间过长。而微型反应器技术采取的是微管道中的连续流动反应，可以精确控制物料在反应条件下的停留时间。一旦达到最佳反应时间就立即将物料传递到下一步反应，或终止反应，这样就有效避免了因反应时间长而导致的副产物。

2.4 物料以精确比例瞬间均匀混和

在那些对反应物料配比要求很严格的快速反应中，如果混合不够好，就会出现局部配比过量，导致产生副产物，这一现象在批次反应器中很难避免，而微型反应器的反应通道一般只有数十微米，物料可以按配比精确快速均匀混和，从而避免了副产物的形成。

2.5 结构保证安全

与间歇式反应釜不同，微型反应器采用连续流动反应，因此在反应器中停留的化学品数量总是很少的; 而且由于微型反应器换热效率极高，即使反应突然释放大量热量，也可以被迅速导出，从而保证反应温度的稳定，减少了发生安全事故和质量事故的可能性。

2.6 无放大效应

微反应器是单独的反应系统，快速放大只是简单的将微反应器进行平行叠加，即所谓的数增放大（Numbering- up）。在对整个系统进行优化时，只需对单个反应器进行模拟和分析，这使在反应器的开发过程中，不需要制造昂贵的中试设备，而且节省了中试时间，缩短了开发周期。

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8 3 固定化酶微反应器

3.1 固定化酶微反应器概述

酶作为天然的生物催化剂，能高效特异催化各种生化反应，在生命活动中发挥着关键作用。由于酶作用的底物主要是各种蛋白，而生命体内的蛋白含量低且制备难。因此，发展建立灵敏快速高效的分析方法以便在离体下实现酶对微量蛋白的高效催化和快速检测是当前所面临主要问题之一，已成为生物学、化学、医学和药学等共同关注的热点。

固定化酶微反应器的出现为解决这一问题提供了重要支撑。固定化酶微反应器是生物分子固定技术和微反应相结合的一种微生化反应装置。这种微型化的酶反应器利用化学、物理或生物方法，将目标酶在保持活性的前提下构筑于特定载体上而发挥生物催化作用。由于它集合了固定化酶及微量分析的优势，具备稳定性强、可重复利用和易分离等优点，是一种低耗高效且易于自动化的酶催化反应工具，在蛋白质酶解、生物转化以及抑制剂筛选等方面具有独特优势。

3.2 固定化酶微反应器的制备

固定化酶微反应器的制备因酶类型、载体材料及固载方式不同而有所区别。本文着重从酶和载体的固定方式并结合载体材料，论述近年来固定化酶微反应器的各种制备方法。

图3 酶的固定化方法

Fig.3 The methods for enzyme immobilization

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3.2.1 共价键合法

共价键合法是化学制备固定化酶微反应器最常用的方法，主要利用各种连接臂、交联剂和活化剂等使酶共价偶合或交联于载体。酶和载体间多基于酰胺键合，连接臂或交联剂多为含双活性基团的物质，如戊二醛( GA) 、1-乙基-3-( 3-二甲基氨丙基) -碳二亚胺( EDC) /羟基琥珀酰亚胺( NHS) 等。酶的固定化可实现分析物与酶的高效反应和分离，而共价法的优点在于酶和载体结合牢固，反应器稳定性好。

国外科研工作者基于硅玻璃载体发展了一种灵活可变的共价键合酶技术。如图4，先将［( 氯甲基) 苯基乙基］三氯硅烷与载体表面硅羟基连接，用二乙基二硫代氨基甲酸钠( DDTC) 官能化，之后放入异丁烯酸( MAA) 水溶液中紫外照射，使表面形成异丁烯酸聚合物刷; 用EDC /NHS 活化聚合物刷末端羧基之后与酯酶键合。该法既可通过改变聚合物层厚度来催化位点的数量，也可选择单体类型提供与酶易于结合的官能团。反应器稳定性很高，放置40d 后仍可反复使用。交联剂的性质对反应器性能有较大影响。

图4 基于硅玻璃载体的共价结合酶反应器示意图

共价法制备的反应器稳定性虽好，但一旦制备往往无法再生或更换，且限于载体性能无论是固载酶的活性还是催化效率都有待进一步提高。针对不足，研究者主要从制备方法、载体和反应器的功能等进行了研究。微球和纳米粒子具有明显的表界面效应和小尺寸效应，作为载体既可增加酶的固定量又能提高

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其催化效率，同时还易功能化和组装。而芯片作为实现微量样品全分析平台，其微型化、高效化、集成化特点为酶的固定、催化和样品快速检测和处理提供了理想场所。微纳型载体和芯片的有机结合是目前酶微反应器的重要研究方向之一。

然而，普通微球难以有效对其操纵，而磁化后则可对其进行定向，在微反应器的制备和应用中展现优势。

另外，整体柱介质以其压力小、通透好、传质快和易功能化等优点备受青睐。与微球和纳米粒子相比，其材料、孔径以及功能化构筑方面更灵活可变，适宜酶的固定和后续的催化反应。

相对于硅胶整体柱，有机聚合物整体柱制备简单、类型丰富，可根据需要选用相应的功能单体，还可在基质表面进行功能化修饰。

硅胶整体柱渗透性好、机械稳定性强且耐受有机溶剂，但制备繁琐且重现性差。有机聚合物整体柱具有生物相容性好、pH 稳定性强的优点，但在有机溶剂中易溶胀。而杂化整体柱则结合了两者优点。

3.2.2 物理吸附法

物理吸附法主要是通过分子间相互作用等将酶固定于载体表面。物理法条件温和，既利于酶活保留，也易反应器更新，不足之处是反应器稳定性差。而将层层组装技术引入则可使稳定性得到改善。层层组装作为一种表面功能化方法，通过范德华力、静电作用、氢键、电荷转移作用等吸附不同性质的物质组装成多层膜，可为固定酶构筑功能化的微环境。层层组装法通过改变吸附条件膜的生化性质，使其拥有很好的热和机械稳定性。

如通过基于层层组装的离子键合技术，实现了酶的高效固定。通过对毛细管处理使其表面带负电荷，通入聚二烯丙基二甲基氯化铵( PDDA) 阳离子溶液制备正电荷包衣; 然后通过离子键合法连接酶; 再通入PDDA 形成夹心式结构而将酶固定。实验证实PDDA 层层法可增加反应器的稳定性，连续使用100 次后酶活仅损10%，并且反应器只需简单处理即可除酶更新。再如利用非特异性吸附将葡萄糖氧化酶固定于组装了聚对苯二甲酸乙二醇酯( PET) 的芯片微通道内。用芯片反应器首次以离线形式评价了米氏常数。

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氧化石墨烯具有优良的表面物化性能 ，有研究称利用氧化石墨烯和壳聚糖层层组装，将胰蛋白酶固定于玻璃光纤微通道内构筑了微芯片反应器。该法大大降低了胰蛋白酶的变性和自水解，保证了其活性，使酶解时间缩短至10 s以内。

3.2.3 配位络合法

配位络合是利用酶的多基配体氨基或羧基与载体上连接的金属离子形成配合物而实现固定。

比如，将该方法用于磁性微球蛋白酶的固定。如图5 所示: 先利用溶剂热法制备含铁核壳型高分子微球; 用TEOS 对其表面修饰后和GLYMO-IDA 反应在表面外端基引入羧基; 然后和CuSO4、胰蛋白酶反应而生成酶微球。在磁场作用下固定化酶微球被装入芯片微通道内构筑成芯片酶反应器。该法不但可增加固定酶的浓度，使催化效率明显提高，而且结合磁作用和配位作用无论是反应器中的磁性微球还是酶都易于快速分离和更换，利于再生。

图5 磁性微球固定胰蛋白酶示意图

3.2.4 生物固定法

生物固定法是利用生物分子间特异性相互作用力将酶固定到载体表面。生物法可使酶在活性保持的前提下牢固结合于载体，同时起到纯化酶的作用，不

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足之处是制备相对繁琐。

这里给出的例子是有很强的亲合力的生物素-亲合素系统，将修饰链霉亲和素的碱性磷酸酶和PDMS 芯片通道内的生物素化磷脂双层结合，制备出微芯片反应器。

3.2.5 包埋法

包埋法是通过物理作用将酶包裹或包埋在载体孔径或三维网络中，酶与载体不发生直接的化学反应。包埋法通用性强、酶吸附量大，可兼顾酶的活性和反应器稳定性，同时还可掺杂特定功能性粒子，是一种应用广泛的反应器制备方法。包埋法制备酶反应器的关键在于载体材料，常见的是各种多孔状或网状载体，如硅胶sol-gel、多孔粒子、多孔膜等。硅胶sol-gel 包埋因条件温和、酶性能易保持，是包埋法中常用的载体。

例如，以四甲氧基硅烷( TMOS) 为前驱体和胰蛋白酶混合，注入毛细管中发生sol-gel 反应制备了毛细管整体柱。该方法条件温和，且包埋于凝胶基质网络中酶的活性和稳定性都明显提高。有国外研究小组采用类似方法将酶被包埋于PMMA 芯片的样品池中作为酶解位点，发展了在线芯片酶微反应器。

3.3 固定化酶微反应器的应用

20 世纪90 年代，研究人员开始利用酶微反应器结合毛细管电泳( CE ) 技术进行蛋白在线酶解及谷氨酸盐分析。此后，又发展为使用整体柱酶微反应器在肽谱分析及抗体研究方面做了大量工作。时至今日，固定化酶微反应器无论是稳定性还是催化效率都明显改善，在生命科学、化学、药学等领域受到广泛关注和应用。

蛋白质组学作为人类基因组计划之后生命科学的又一项重大任务，是一项十分复杂的生物系统工程。而固定化酶微反应器作为shotgun 技术的补充，为蛋白质组学的顺利实施提供了有力支持。相关实验将制备的整体柱酶微反应器与纳米反相液相色谱-串联质谱( μPRLC-MS /MS ) 联用，进行shotgun 蛋白质组学的分析，首次实现了复杂蛋白混合物的酶解分析。从590 ng 酵母蛋白酶解物中鉴定到1 578个肽段和1 个不同蛋白，并且使得酶解960 次的

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时间从16 h 缩短至1 min。也有实验将制备的纳米金胶芯片酶反应器与强阳离子交换-反相色谱-电喷雾离子化串联质谱( 2D-LC -ESI-MS /MS) 联用( 图6) ，对小鼠巨噬细胞系AMJ2-C8 中的蛋白样品进行酶解和快速分离测定，共497个蛋白实现准确鉴定。再如利用所制备的微反应器构建了多种蛋白质分析平台，对于蛋白质组学的高通微量化分析研究有着重要意义。将氨基功能化的杂化整体柱胰蛋白酶微反应器与μPRLC-ESI-/MS /MS 联用，构建了一个集在线蛋白变性、还原、酶解、分离、检测于一体的蛋白质分析平台，使得蛋白质样品的预处理时间缩短至3. 5 min，显著减少了前处理时间。该组又把点击麦芽糖亲水作用色谱柱、强离子交换预柱和肽-N-糖苷酶F 微反应器集成在一起，构建了一种蛋白样品多级处理系统( 如图7示) ，可同步实现糖肽富集、样品缓冲液更换和在线去糖基化。利用该系统首次进行蛋白N-连接糖基化位点的研究，能选择性检测来自共存干扰物高达50 倍混合物中抗生素的酶解产物去糖基糖肽。不仅使检测限降至5 fmol，而且样品的预处理时间也仅需要1 h。将该系统和nanoRPLC-ESI-MS /MS 集成在一起对6 μg 大鼠脑液提取物的酶解液样品进行分析检测，共检测到120 个糖蛋白和196 个N-糖基化位点肽，其中61个位点为首次发现。该系统对于糖蛋白组学样品的高通量、高效化和高灵敏度检测非常有意义。

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图6 磁性微球胰蛋白酶反应器

图7 用于N-连接糖基化位点分析的集成样品预处理系统

酶微反应器也可应用于药物高通量筛选。以酶为靶标进行抑制剂药物筛选是当前分子靶向药物研究的一个重要方向。传统的药物筛选方法效率低、消耗大，而酶微反应器则提供了一种高效微量且自动化的筛选方式。阿尔茨海默病( AD) 俗称老年痴呆症，是广为关注的一种老年性疾病。AD 疾病的发生与乙酰胆碱酯酶( AChE) 有很大关系，临床使用的很多药物都是AchE 抑制剂。研究人员Kang 等将AchE 微反应器与CE 联用，开展了AChE 抑制剂筛选研究，从40 多种天然药物库中快速筛选出4 种AchE 抑制剂。

酶微反应器作为一种更加绿色环保且高效易控的催化合成技术，近些年在生物转化方面也越来越受到关注，如利用白念珠菌酯酶B 反应器催化内酯聚合反应，可合成比传统聚合反应分子量更大的产物。

酶微反应器在酶的性能评价中也得到了应用。利用固定化酶微反应器以葡萄糖氧化酶作为模型进行酶动力学研究。结果显示微反应器具有良好的酶富集作用，酶动力学参数与其浓度呈现良好的线性关系。

此外，多种酶构筑的微反应器在生化级联反应中也得到了广泛应用。如将谷氨酸脱氢酶和谷丙转氨酶同时固定于毛细管内壁，通过循环反应产生信号放大效应，用于人体内谷氨酸含量的高灵敏检测。

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4 微反应器的应用

4.1 精细化工和制药工业

精细化工和制药行业中50％的反应都可能受益于主要基于微反应器技术的连续工艺，目前微反应器在精细化工和制药工业中的使用正在变得越来越普遍，驱动力主要有工艺开发需求、产品的收率、产品的产量、生产安全以及便于操作等。

在精细化工领域，许多反应对于温度的要求非常苛刻，需要在几百度或者零下几十度的条件下进行，这就需要通过滴加物料才能很好地控制反应温度。常规的反应器很难完成这样的操作，微反应器凭借微尺度的特性可以很好地控制温度和反应时间，保证反应顺利进行。在制药工业，新药的研发是一个耗时且耗资巨大的过程，选出优良品质的先导化合物是药物筛选的一个至关重要的过程，微反应器技术可以和基因分析设备进行集成，内部非湍流的环境和高敏感性生物测定系统的集成都为药物的筛选提供了有力条件，可以完成高通量的药物筛选，在药物研发领域应用广泛。微反应器技术还可以降低先导化合物筛选的成本，提高优化的速度，降低实验次数和试剂的成本。BRAUNE 等报道了利用微反应器生产选择性氟化的药物产品，并且在9 个月内完成从实验室规模到生产500kg 高质量产品的生产过程。PENNEMANN 等报道了利用微反应器合成苯基硼酸，反应器是基于分割和重组的混合原则的高流率微混合器，产率可以达到%并且产品苯基硼酸中没有二苯代硼酸的污染，相比于传统的间歇过程产率提高了20%并且减少了能量消耗。大量事实表明，连续流的微反应器可以使精细化工及制药工业趋向更经济、高质量、安全生产和环境友好。

4.2 生物化学

多种重要化合物的生物合成已经在基因工程主体中得到了展示，但是鉴于生理系统的复杂性等诸多因素都产品的收率和对反应条件的控制，也表现出对于大规模工业生产的不适应性。微反应器技术作为一种替代途径将会消除这些缺点并且适合进行工业化生产。目前微反应器技术已经进入生物催化领

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域，将微反应器技术和生物催化进行结合将会是一项关键的绿色化工程，一些常见类型的酶微反应器已经在均相、非均相和多相系统中展现出了优良的性能。目前酶在诊断中的应用如ELISA已经引起极大的关注。酶参与的微反应器已经在分析检测领域得到广泛的应用，优点是酶的用量非常少，在蛋白质的水解方面优势明显。可以利用微反应器高比表面积的优点将酶固载在固体载体上或者微通道的内壁上，制成固定化酶微反应器，是微反应器技术在生物方面的重要应用之一。MIN 等研究了微反应器内固定化乙酰胆碱酯酶从自然提取物筛选抑制剂；IQBAL 等报道了将毛细管电泳用于固载酶微反应器，结果显示这种处理方法节省样品、成本低、时间短。近几年又研究了将酶固载到微反应器内的纳米材料上，可以展示出高的酶反应性。SUHAS 等报道了多种利用微反应器技术合成缩氨酸的方法。此外微反应器技术也为DNA 的分析提供了便利。比如生物有机合成中常常会将DNA 片段进行成倍地放大以备进一步的研究，即DNA 扩增技术。SCHAERLI等就利用微反应器进行了聚合酶链反应（PCR），实现了快速的DNA 扩增。

4.3 多功能集于一体的微反应器

微反应器目前研究的热点是在一块平板上集成1 种以上的功能，如混合功能、驻留时间功能与热交换功能等集成在一起，可以实现特殊的反应效果。根据不同的反应要求( 反应类型) 设计不同的平板，以模块形式执行化工过程中的不同的单元操作。

5 微反应器研究概况及存在的问题

20 世纪90 年代初，随着芯片反应器及芯片实验室的首次面世，微化工技术的概念迅速引起相关领域专家的浓厚兴趣和极度关注。自1997 年开始，每年举办一届以“微反应技术”为主题的国际会议；2003 年4 月将召开第一届“微通道和微小型通道”国际会议，并限定通道的特征尺度在10 μm~310 mm 范围内。此外，微全分析系统以及微传感器等领域都有相应的国际和地区会议。

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目前主要研究单位有美国的杜邦公司、麻省理工学院、太平洋西北国家研究所和UOP 等；德国的美茵兹微技术研究所、BASF、Axiva、Merck 和Bayer 等著名公司；法国的Rhne- Poulenc/Rhodia 以及荷兰和英国的Shell 等公司；日本成立了经济产业省所属的产业技术综合研究中心和以九州大学为主体的“九州微反应器技术研究会”。国内多所高校研究所也在积极开展微反应器的研究，北京化工大学Wang 等设计并研制了一种新型套管式金属微通道反应器，当于许多个T 型微通道的并联，以此增大反应器的处理量。内管的金属烧结多孔材料的微孔结构把经过其中的物料分割成无数细小的液滴，这些尺寸已大大减小的液滴与环形通道中的微米级的另一流体层进行撞击，形成错流，在微通道中进行混合反应。Wang 等利用碘化物- 碘酸盐反应体系的离集指数评价了各类反应器的混合效果，离集指数越小表明混合效果越好，对比结果见图8。

图8 套管式微反应器与其他反应器的比较

微反应器研究已经成为世界范围内化工传质传热科研热点，目前还存在以下两个问题：

（1）工业化实现复杂：首先，微设备数增放大，虽然降低了放大成本，但其处理能力还较小，一般只适合生物制药、精细化工等处理量相对较小的领域。对于大处理量要求的化工生产还有待于研究新型的微混合设备。其次，微反应器的放大看起来简单，但要实现却是一个巨大的挑战。当微反应器的数量大大增加时，微反应器监测和控制的复杂程度大大增加了，对于实际生产来说

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成本相对高。

（2）微通道易堵塞，难清理：新材料是目前国际上高技术发展的重点领域和学科前沿。其中，发展最快的是纳米材料。纳米材料在制备过程中需要产物均匀分布的颗粒形成反应或聚合反应。由于微反应器能实现瞬间混合，对于形成沉淀的反应，颗粒形成、晶体生长的时间是基本一致的，因此得到的颗粒的粒径有窄分布特点。但是微反应器微米级的线尺寸，加之反应器内部复杂通道结构，使得制备颗粒材料时造成反应器通道极易堵塞，很难清理等问题。这已成为微反应器制备中的一大困扰。因此发展具有高清洁性能和可处理含固体体系的微混合反应设备十分必要。

6 展望

展望未来的微反应器技术，需要在以下几方面做出更深入的研究。 （1）在理论方面，许多宏观的理论在微尺度方面已经不完全实用，需要深入系统地完善微反应器的理论体系。

（2）在应用范围方面，虽然利用微反应器已经完成了很多反应，但仍有部分反应在微反应器领域还没有找到合适的发展路线，因此期待将微反应器技术引入到更广泛的反应系统中。

（3）在加工技术方面，开发新的微反应器制造技术，特别是微通道的设计和制造，确保制作工艺简单高效、精度高、成本低。

（4）在功能方面，还应该加强集成化水平，提高实时监测和控制的能力，确保反应过程更符合可持续发展的要求。

显然，未来的化学化工领域，微反应器技术仍然有很广阔的发展空间，人们将会看到微反应器技术更大的发展潜力。

19 生物制药设备文献综述

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