天然有机化学

周维善

天然有机化学是一门既古老而又充满生机的学科，犹如一棵古树，在中科院上海有机所这块沃土上，根深叶茂，硕果累累，分外绚丽。它是有机所最先开展研究的课题之一，五十年来在生物碱、甾体、萜类、昆虫激素、前列腺素等方面，展示出一系列有影响的创新成果。

有机所成立之初，朱子清、陆仁荣、黄文魁等三位先生在过去工作的基础上，继续开展生物碱的研究；1955年刘铸晋先生从国外回来也加入这一研究行列。他们从事浙贝母、川贝母和西贝母生物碱的分离、纯化以及各种物理常数和化学结构推断等工作。证明它们是变型甾族生物碱，初步探讨含氧官能团的性质和立体结构。他们首先提出的生物碱基本骨架被国际化学界所接受。这项研究成果于1957年获中科院科技成果三等奖。

五十年代，他们又相继开展萝芙木生物碱和钩吻生物碱研究。由于受当时实验条件的，仅研究了它们的化学性质和部分结构。七十年代末，刘铸晋等重新研究钩吻生物碱的结构，根据NMR分析数据和Dreiding模型观察，推断出钩吻素-子的完整结构。钩吻素-子是我国有机化学界老前辈赵承嘏先生于1931年分离纯化并给出正确分子式C20H22N2O的一个复杂天然产物，刘铸晋等测出它的结构，具有重大学术意义，研究论文发表在《J. Am. Chem. Soc》上，引起国际同行瞩目。刘铸晋不满足于这个化合物新型六环笼状结构的阐明，再接再厉，带领研究生完成了钩吻素-子的仿生合成和全合成探索，取得有意义的结果。《钩吻素-子的化学研究》于1986年获中科院自然科学二等奖。

在八十年代，陆仁荣先生等开展了华陀豆甲、乙、戊三种生物碱的分离鉴定工作，证明是含一个芳杂环的新型生物碱，具有明显止痛作用而又无成瘾之缺点，在新药开发上颇有前景，该项研究成果已获准中国专利。刘铸晋和陆仁荣等还进一步作结构测定和合成研究，从而丰富了华陀豆生物碱化学。"中草药华陀豆止痛有效成份的化学研究"1988年获中科院科技进步三等奖。

1955年黄鸣龙先生从医学科学院转到中国科学院上海有机所工作，领导一支科研队伍开辟甾体药物合成和甾体化学研究的新天地，作出了杰出的贡献，被誉为我国甾体激素药物工业的奠基人和甾体口服避孕药的创始人。

黄鸣龙先生及其课题组以合成有疗效的甾体化合物并促成工业化生产为目的，把

应用研究与基础研究有机结合，既研究开发出一系列填补我国空白的甾体激素药物，又丰富了甾体化学理论。1958年他带领周维善、王志勤等人，以薯芋皂素为原料，开创了七步反应合成甾体激素药物可的松的捷径，比国外文献报导的十四步反应简化了一半，并且协助工业部门很快投入生产。同时被他们研究并已推上工业生产的还有激素药物16α-甲基地塞米松、抗盐代谢的螺旋内酯甾和抗异体组织排斥的药物6α-甲基-△'-可的唑21-丁二酸酯钠盐等。由于他们的出色工作，使我国原来安排在第三个五年计划投产甾体激素药物的目标提前在六十年代初期实现，因而我国从该类药物的进口国一跃而成为出口国。为了适应计划生育的需要，黄鸣龙先生于19年开始领导科技人员开展计划生育药物的研究，不到一年时间就合成了甾体女用口服避孕药炔诺酮（即1号避孕药）和甲地孕酮，并很快落实到药厂生产。甲地孕酮是我国首创的口服避孕药，它加上配伍成份乙炔雌二醇是我国广为应用的2号口服避孕药。在此期间，周维善与张丽青协作，采用微生物催化方法，一步把合成炔诺酮的中间体转化生成雌甾酚酮，它的衍生物乙炔雌二醇是各种口服避孕药的配伍药物，已在全国各药厂从19年生产至今。黄鸣龙教授在开展应用研究的同时，十分重视基础性的研究，开展合成方法和反应机理的研究，发现了合成16α-甲基地塞米松甾体药物的新方法，系统研究了甾体化合物的1，6消除反应和△7,9的双键重排反应，把黄鸣龙改良的Kisher-Wolff还原法应用到甾体激素的合成，微生物催化方法达到简化合成路线。这些有益的研究促进了甾体化学理论和应用的发展，发表了数十篇研究论文。在七十年代，周维善、王中其、张丽青等完成了D-18-甲基炔诺酮和D-18-甲基二烯炔诺酮用酵母还原的不对称全合成，并促成其工业化生产。D-18-甲基炔诺酮与乙炔雌二醇配伍是一种长效避孕药；D-18-甲基二烯炔诺酮有抗着床作用，与15-甲基前列腺素F2α合用可以抗早孕，它们都在计划生育中发挥着不可替代的作用。黄鸣龙及其课题组人员在甾体药物的合成和应用方面的成就，得到社会的公认和极高评价，多项成果获奖，其中"醋酸可的松七步合成法"于1966年获国家发明奖，"甾体口服避孕药"于1978年获中科院重大科技成果奖，"甾体激素的合成与甾体反应的研究"于1982年获国家自然科学二等奖，"微生物转化地塞米松中间体的新工艺"，于1985年获国家科技进步二等奖，"口服避孕药D-18-甲基炔诺酮"于1982年获中科院重大科技成果二等奖，并于1987年获国家计生委科技进步一等奖。

五十年代后期，黄

油菜甾醇内酯是一种新型甾体植物生长调节剂，生理活性极强，在极低的浓度下可显著促进植物生长。由于在天然植物中含量甚微，结构复杂，因此合成这类化合物成为研究的热点。八十年代以来周维善教授指导研究生在国际上率先以我国丰富的猪去氧胆酸为原料对油菜甾醇内酯及其一类物的合成进行了系统的研究，发展了甾醇类侧链的合成方法，设计合成的数十个油菜甾醇内酯类化合物中有不少个为新化合物，大多具有较好的生理活性，几个结构简化了的新化合物已在田间试用并取得了显著效果。该项研究成果在国内外刊物发表论文40篇，于1997年获中科院自然科学二等奖。

此外，1994年周维善和王中其等完成了25-羟基维生素D3的合成，并通过中科院上海分院组织的鉴定。

青蒿素是从植物青蒿中分离提取得到的抗疟有效成分，它及其衍生物已被世界卫生组织推荐为新一类抗疟药物。1974年开始周维善、吴照华、吴毓林等运用化学反应和NMR、IR、MS等现代测试手段，测定了青蒿素奇特的结构，发现它是含有一个罕见的过氧基团和7个手性中心的新型倍半萜内酯。这是在国内率先正确完整测得的青蒿素结构，它为医药单位深入研究青蒿素的抗疟活性提供依据，证明了过氧基团是抗疟的有效基团。研究成果"抗疟新药棗青蒿素"于1979年与协作单位一起获国家发明二等奖。1979年初周维善、许杏祥等人开始进行青蒿素的全合成研究。他们以从青蒿中提取的青蒿酸经双氢青蒿酸为起始物选择低温下烯醇醚的单线态氧反应成功地引入叔碳过氧基团，终于在1983年1月6日完成青蒿素的合成棗地与瑞士化学家几乎同时到达合成的终点。随后他们再接再厉从香草醛起步，逐一构造所需的四个手性碳，于1984年2月又成功地合成了双氢青蒿酸，实现了青蒿素的全合成。这项成就具有重要的学术意义和应用价值。全合成的成功充分证明了结构测定的正确性，全合成的成果为青蒿素结构的改造和活性的过氧化合物的合成反应奠定了基础。这同样说明有机所科技人员从事复杂天然产物的合成已达到相当的水平，在国际合成化学领域占有一席之地。"青蒿素及其一类物的全合成、反应和立体化学"于1988年获得国家自然科学二等奖。