FDA oos调查指南

药品检验结果超标调查工业指南

草案

本指南颁布的目的只是为了提供建议。

此指南的草案将在联邦注册通知上宣布生效，若有关于此草案的评论和提议，应在宣布生效后60天内提交。提议应提交到……地址（5230 Fishers Lane., rm. 1061. Rockville, MD 20852）的FDA 诉讼事件管理部。所有的评论均应与列于联邦注册发布的生效通知上的事件编号相一致。

此文件在HFD-210,5600 Fishers Lane. Rockville, MD 20857，（Tel）301-827-4573通信管理司的药物信息部和网址HTTP://www.fda.gov/cder/guidance/index.htm.上均有副本。

对草案内容如有疑问，请联系C. Russ Rutledge (301)594-2455

美国健康与人服务部

食品药品监督管理局

药物评审中心

1998年9月

CP号

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目录表

药品检验结果超标调查工业指南 ............................................................................................ 1 目录表 ......................................................................................................................................... 2 1. 2. 3. 4. 5.

前言................................................................................................................................. 3 背景................................................................................................................................. 3 检验结果鉴定与评估 .................................................................................................... 4 OOS 检验结果调查 ...................................................................................................... 7 调查总结 ...................................................................................................................... 12

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草案-不用于执行

药品检验结果超标调查工业指南

1. 前言

此工业指南提供评审部门目前在怎样评估可疑和超标检验结果上的看法，从此文档的目的出发，OOS 结果条款包含了所有的不符合新药申请、官方说明或者生产企业中制定的规范或可接收标准的可疑结果。

此指南适用于适应CGMP规范的原料药、赋形剂和其他成分生产期间的实验室检验和成品检验，特别是，指南论述了怎样调查可疑或OOS检验结果，包括实验室人员职责、调查的实验室阶段、必要的额外的检验，什么时候进行实验室外的扩展调查，和所有检验结果的最终评估。

2. 背景

FDA 关心在药品生产期间非常重要的实验室检验和文件记录的完整性。CGMP法规必需的实验室检验对于确定成分、容器和密封件、进程物料和成品是否符合要求是非常重要的，包括稳定性试验在内。检验也支持分析和工艺验证结果。一般CGMP法规中关于实验室操作的部分见211部分子部分I和J的实验室控制和记录与报告部分。这些规则为建立科学合理适当的规范、标准和检验程序提供基础，并且那些规范、标准和程序的设计能保证药品成分和容器符合确定的标准。CGMP规范的211.165（f）部分制定了那些不符合确定的标准和其他相关质量控制标准的产品将作为不合格品处理。

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3. 检验结果鉴定与评估

FDA 规范要求，无论何时获得一个超标检验结果必须进行调查。调查的目的是确定超标的原因。基于超标结果，即使整批产品均不合格，也要进行必要的调查来确定是否其他相同药品的批次或其他药品也有类似的结果。整批不合格不能否定执行调查的必要性。规则要求做好调查的书面记录包括调查结论和相继工作（211.192）。

可理解的是，调查应彻底、定时、公正、归档和科学有理。在检验药品遗弃之前，若可能，这样一份调查的最初阶段应包括一个实验数据精确度的初步评估。这样，关于试验误差或仪器故障的假定可以使用相同的测试液检验。若初步评估表明在获取数据的分析过程中没有任何误差，应进行全面的不合格数据调查。

a. 分析人员职责

获得准确的实验室检验结果的首要的职责属于执行检验的分析人员，分析人员应对在检验过程中可能发生的潜在的问题有充分的认识，并监视可能造成OOS结果的问题。

根据CGMP规则（§211.160（b）(4)），分析人员应保证只使用符合规定标准的仪器、设备，且所有的仪器均经过校正；某些分析方法有系统适应性试验要求，系统不符合这些要求的不得使用。如：在色谱分析系统中，对照标准液可以在层析进行时以一定时间间隔注入，来衡量出峰、干扰和重现性。若对照标准反馈表明系统不能正常运转，在可疑时间段内收集的所有数据应适当鉴定且不可使用。在决定是否使用可疑时间段之前的任何数据前，故障原因应经过鉴定和纠正。

在遗弃对照溶液或供试品溶液前，分析人员应核对数据与规范的一致性。当出现未预

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期的数据，又没有显而易见的解释，必须保留样品和分析溶液，且分析人员应通知监控人员。立刻对结果的精确性进行评估。

若误差非常明显，如药液遗漏或不完全转移或样品混淆，分析人员应立刻证明发生的事情。分析人员不应有意的持续检验直到获得在后来某次检验中它们期望的指定的无效原因（如：为了获得有明显出错原因的结果这一目的而进行的分析）。对于外协检验实验室的分析人员也要履行此职责

b. 检察员职责

OOS结果一经鉴定，检察员必须对其原因进行客观及时的评估。不可对OOS结果原因有预想假定。迅速对数据进行评估来确定是否结果归因于实验室误差，或者是否结果暗示问题来源于生产过程。接下来的评估应包括对原先用于测量和制备的分析溶液、分析仪器和玻璃仪器的再检验，以此来为实验室误差推测提供更多的可信度。

以下采取的措施应作为检察员评估的内容：

a) 评论分析人员的检验方法，确认分析人员对正确程序的了解与执行。

b) 检查分析中获得的原始数据，包括色谱与光谱，鉴别可疑或异常信息。

c) 确认仪器性能。

d) 确定使用的对照标准品、溶媒、试剂或其他溶液恰当且符合质量控制标准。

e)

评估检验方法的可行性以确保其依据预期的标准，该标准是基于方法学验证资

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料的。

f) 此次评估的文件和保留数据。

若对留样制剂迅速检验，将有利于OOS结果的起因的查明。对假定的超标问题（如稀释误差、仪器故障）进行检验。执行留样检查作为实验室调查的内容。

举例：

o 若怀疑出现了暂时的仪器故障，重新进样进行调查。此情况可能会发生在色

谱层析系统中，进样时产生了气泡，但其他试验正常进行。这些推测很难证明。然而重进样可以提供有力的证据来证明问题归因于仪器而不是样品或者制剂。

o 对于某些特定剂型的揿出率/溶出度/释放率检验，若可能，对检验剂量单位

的检查可能确定是否其在某种程度上被破坏了而影响了其性能。这样的损害为证明OOS 检验结果的无效性提供证据，再检验会表明这一点。

o 执行对一个剂量单位的进一步提取来确定是否其在最初的分析中已完全提

取。不完全的提取可以使检验结果无效，并应导致关于检验方法的验证问题。

对调查过程的每一阶段都应进行文件归档， 这对以后的工作非常重要。检察员不仅需要确定单个获得数值的可靠性，而且需要确定在整个质量保证计划中这些OOS结果的重要性。

检察员应特别警惕发展趋势。

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实验室误差应相对稀少。频繁的误差会暗示一个问题：分析人员的培训不到位、仪器保养不好或者校正不当或者工作疏忽。只要一经鉴定出现实验室误差， 公司应确定误差来源并采取适当的措施以确保此类问题不再发生。为确保完全遵守CGMP规范，生产企业也应为纠正措施保留足够的文件。

总的来说，若有充分的证据证明存在实验室误差，实验室结果应宣布无效。若实验室误差没有充分的证据，对不合格数据进行调查来确定引起不可预期结果的原因。在没有执行或证明一调查前，不可假定不合格检验结果归因于分析误差。最初的实验室评估和后来的不合格调查都应全部归档。

4. OOS 检验结果调查

当初步评估不能确定实验室误差引起OOS结果且检验结果似乎是正确的，依据预定的程序执行全面的不合格调查。这样一种检查的目的是鉴定OOS的来源。不同的检验结果可能会暗示问题来自生产过程或者是来源于取样问题的结果。这样的调查对员工和管理者提出了挑战，应优先处理。

调查应由质量控制部门执行，其他牵连部门协助调查，包括生产、工艺开发、维修、和工程部门。对其他潜在的问题也应鉴定和调查。对生产过程的记录文件应进行全面检查，以决定OOS结果可能的起因。

a) 调查总则

不合格调查由一及时、彻底并备有文件证明的复核构成。对以下采取的所有措施应备有书面记录：

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1. 明确调查原因

2. 可能带来问题的生产工序概述。

3. 文件复核结果应提供实际或可能的确定原因。

4. 回顾是否此类问题以前发生过。

5. 描述采取的适当的措施。

全面复核应包括其他可能受影响的批次和产品的一览表，和采取的任何的必须措施，包括相应的生产和质量控制人员对于额外检验后已返工的物料的陈述和签名。

b) 调查的实验室阶段

许多规范应用于调查的实验室阶段。它们有：部分原始留样的再检验；来源于收集的同批次新样品的样本检验；再取样检验数据和使用无关项检验。

1. 再检验

调查应包括部分原始留样的再检验内容。用于再检验的物料取样应均一，所取样品与与原来取样、检验和产生OOS结果的物料同批次。对于液体，取样应来自原来的单位药液或者混合药液， 对于固体，从原来分析人员准备的相同样品混合物中进行称量。

再检验情形包括调查检验仪器故障或者确定可能的样品操作完整性问题，如，可疑的药液稀释误差。总的来说，再检验既不由批准申请者或概要指定也不由其禁止。再检验的

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决定基于检验目的和合理的科学判断。再检验工作由不同于原来检验人员的另一人执行。CGMP规则要求规范、标准、取样计划、取样程序和其他实验室控制机制的制定（§211.160）。这些针对额外样本关于商业的或调整的适应性检验的检查的控制机制的制定必须遵循“预定的指南或者取样原则”（USP23,General Notices and Requirement, p.9）。

一些公司运用了这样一种策略，重复检验直到获取一个合格的结果（适应性/依从性检验），然后忽略没有科学依据的OOS检验结果。依从性检验是CGMPs不允许的。对同一样品执行再检验的次数应由公司在SOP里预先指定。检验次数可以随着不同的特定的检验方法的应用而变化，当应基于科学合理有数据支持的原则，不应根据获得的检验结果调整。公司预定的检验程序应包括一点——何时检验结束和产品评估。若此时结果不满意，批次仍有疑点，该批次应销毁处理或者进行进一步调查。（§211.165（f））

在获得明确的实验室误差情况下，再检验结果要替代原始检验结果。原始结果要保留，但应由记录说明。此记录应由相关人员签名并署有日期，并包含误差评论和检查陈述。

若在首次检验中没有确认实验室或统计误差，就没有科学依据使支持合格的再检验结果的最初的OOS结果无效。所有的检验结果，包括合格的和可疑的，都应在批放行决定中有报告和慎重考虑。

重新取样

当再检验涉及到最初样品分析时，重新取样包括来自同一批次收集的新样品的样本分析。这些用于销售或控制的另外的样品的适应性检验的检查的控制机制的制定必须遵循预定的指南或者取样原则（§211.165（c））。

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在一些情况下，当检查了所有的资料后，断定最初的样品制备不当，因此不能代表整个批次（§211.160（b）(3)）。这时可以进行重新取样。例如，从最初混合物的中的几部分取样中获得的差异比较大的结果可暗示这一点（在确定分析执行中没有误差之后）。采用与最初取样相同的经过资格认证的方法进行重新取样。然而，若调查确定最初的取样方法错误， 应用新的正确的取样方法，此方法应经过资格认证并归档（§211.160 and 165（c））。

平均处理

平均检验数据是一个有效的途径，但是这种方法的使用取决于样品及其目的。如，在旋光度测试中，对几个离散的测量值进行平均，以决定样品的旋光，并将此平均值作为检验结果。若可以假定样品是均一的（如，一单一的样品制剂，设计均一），使用平均值可提供一更精确的结果。在进行微生物检验时，因为微生物检验系统固有的变异性，美国药典许可使用平均值。

对结果进行平均处理的不利条件是，单一检验结果的差异会被掩盖。由此，除非检验方法或适当的书面调查程序指定使用平均值，应报道单一的检验结果。在一些情况下，应报告结果的多变性的统计处理。如，在样品的含量均匀度试验中，也报告标准偏差和相对标准偏差。

平均处理也会掩盖在不同部分取样的差异性。如在确定粉末混合均匀度或含量均匀度时使用平均值是不恰当的。在这些情况下检验的目的是在产品中衡量差异，应报告单一结果。

声明一点，为获得结果，检验可以重复进行。如，HPLC分析结果可以由一系列连续的对同一制剂的重复进样（通常为2-3次）获得的峰值的平均值确定。使用峰值响应时间

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平均值计算分析结果。这由一次检验和一种结果确定，其明显不同于对一批样品不同部分的分析来确定每批的可变范围。重复进样应记入批准的书面的检验方中。在重复进样确认中不可预期的变化会引发调查或者文件要求（21CFR211.192）。

在某些情形下，分析结果是检验程序的一部分。若一些结果是OOS，另一些符合规范，所有这些均在归档的方法变异范围内，对此种情况，当缺乏文件证明是发生了分析误差时，合格的结果和不合格的结果同样不可信。在这种情形下， 依靠检验数据平均处理方法特别容易造成误解。如，给定的检验范围是90-110%，检验结果是%、%和92%，尽管有两个分析值是不合格结果，但其平均值是90%。对于分析报告处理时使用平均结果，所有的检验结果均应遵循规范。尽管上面提到的90%的平均值符合工艺能力的全部评估，但单个的分析结果是不符的，因为三个中有两个超出范围。对于在每批中没有适当阐明的低分析值也应特别关注，因为详细阐明每批的目的是为了提供不少于100%标注的或者确定的活性成分量（21 CFR 211.101（a））。以上的举例不是要求生产企业报废此批次，而是暗示对于批处理结果执行一立刻的调查。

无关项检验

CGMP规范要求统计学上有效的质量控制标准包括适当的接收和/或拒绝水平线（§211.165（d））。有时，一获得值显著不同于其他使用有效方法获得的一系列值。这样的数值界定为统计无关项。一个无关项可能源于规定的检验方法偏差或者取样的变异性的结果。永远不能随意假定无关项的产生原因是检验程序错误，还是检验样品的内在变异性。无关项检验是一个统计程序，它从分析中识别那些极端数据。若无关项检验可能使用，应该预先决定。这些都应书面写进SOP中作为数据阐明且备有文件证明。SOP应包括适用于预先指定的相关参数的特定的无关项检验，并且它应指定需要获得来源于指定无关项检验的统计学上的重要评估的结果的最小数量。

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对于具有很大变异性的生物学评估，去识别那些统计学极端观察报告中的结果，无关项检验可能是适当的统计学分析方法。USP在生物学设计和分析部分（USP 23.P. 1705）描述了无关项检验。在那些情况下， 无关项可以被忽略。USP还陈述“对于明显的异常现象的任意拒绝或保持是严重偏差的来源……仅仅基于它们的相对数量的观察报告的拒绝是保守使用的程序（USP23.p.1705）”。

对于相对具有很小差异的有效的化学检验，若被检样品可以视为均一（如，对于混和剂型确定浓度的分析），无关项检验只是从检验和再检验中获得的数据的统计分析。它不能确定极端观察报告的起因，因此，不能使数据无效。无关项检验还有其他数据对于批评估结果的重要性评估部分是非常有用的。无关项检验不适用于产品变异性评估，像含量均一性、分散或者释放率确认。在这些工作中，一些感觉是无关项的数值实际上是产品不均一的实际结果。

5. 调查总结

为了总结调查，应对结果进行评估，断定批质量和做出放行决定。在达到这些方面时应遵循SOP，一旦整批被拒绝，还应继续检验来决定不合格的原因以至于采取纠正措施。

调查结果的阐明

OOS结果不意味着从属批次不合格和必须否决。应对OOS结果进行调查，应对调查决定包括再检验结果在内进行说明来评估每批并达成关于放行或否决的决定（§211.165）。

在那些揭示原因的调查中和使可疑结果无效时，结果不应用于评估批质量。一个离散检验结果的无效可能只是基于一个引起OOS结果时适当确定的检验事件的观察和文件。

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当调查显示OOS结果是由影响批质量的因素引起的（如，OOS结果是经过确认的），结果应用于评估批质量，确认的OOS结果显示整批不符合确定的标准或规范，应导致整批的否决，遵循§211.165（f）并适当处理。对于未决的调查——当调查不能揭示产生OOS结果的原因和不能确认OOS结果时——OOS结果应保留记录并在批处理决定中给予充分考虑。

数据的统计处理不应该用于使离散的化学检验结果无效。在非常偶然的场合和只有在全面调查不能揭示其原因时，对特异的OOS结果的概率评估做一统计分析可能是很有价值的，，并为批质量全面评估结果提供意见

保存记录应有来自所有实验的完整的实验数据，且保证所有的实验按照确定的规范和标准执行（21 CFR 211.194）。

报告

对于适用于此项目的那些产品，规范要求在三个工作日内提交一关于任一不合格销售批次（该批次符合申请表中指定的规范）的FAR信息报告（21CFR314.81(b)(1)(ii)）。在这种产品中对销售批次有效的OOS检验结果被视为在规范中描述的一种关于任何不合格产品的信息，这包括那些在批质量评估中特异或者具有低价值的OOS结果。在这种情形下，提交FAR.

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