靶向抗肿瘤药研究进展

分子靶向抗肿瘤药研究进展

摘要：癌症的现代治疗手段之一是靶向药物治疗。与传统的化学治疗相比，分子靶向治疗精准度更高，毒副作用小，减少病人的痛苦，得到广泛的应用。靶向治疗作用的位点是细胞癌变过程中的基因、受体和信号转导途径中的关键酶，有赖于细胞癌变机制的研究。本文主要介绍不同的靶标及相应靶向抗肿瘤药物及其最新情况进行综述，介

关键字：分子靶向抗肿瘤药物，单克隆抗体，西妥昔单抗，索拉非尼、吉非替尼等

随着科技迅迅速发展，人们对癌细胞有了更加深刻的认识，更多的致癌机理得到解释，同时相应的药物制剂也在迅速发展。新型抗癌药物的剂型更加多样化，靶向治疗作用的位点是细胞癌变过程中的基因、受体和信号转导途径中的关键酶，有赖于细胞癌变机制的研究，药物针对不同的靶点发挥作用，高选择性、低毒性的治疗效果。目前抗癌靶向药物的研发明显增加。

目前发现的药物靶点主要包括蛋白激酶、细胞周期和凋亡调节因子、法尼基转移酶(FTase)等, 按照分子靶向药物的性质主要归为两大类: 一类是单克隆抗体，如西妥昔单抗等; 另一类是单靶点或多靶点的小分子抑制剂，如吉非替尼等。

一、单克隆抗体

1． 1 西妥昔单抗

西妥昔单抗是以 EGFR 为靶点的人鼠嵌合型单克隆抗体，目前已被 FDA 批准用于治疗有远处转移的结直肠癌和头颈癌患者。西妥昔单抗发挥作用主要通过以下几个机制: 阻

碍 EGFR 的配体与其结合; 抑制细胞周期; 间接抑制肿瘤新生血管内皮细胞增殖; 促进细胞凋亡。另外，可通过抗体依赖细胞介导的细胞毒效应( ADCC) 以及补体依赖的细胞毒效应( CDC) ，起到杀伤肿瘤细胞的作用。邓克红等【3】西妥昔单抗联合奈达铂对宫颈癌 Hela 细胞增殖的影响，发现联合奈达铂用药的细胞增殖抑制率明显高于对应的西妥昔单抗或单药奈达铂，差异有统计学意义( F = 39． 507，P ＜ 0． 001) 。西妥昔单抗可增强 Hela 细胞对奈达铂化疗的敏感性。

1． 2 帕尼单抗

帕尼单抗是第一个高亲和力的全人 IgG2 单克隆抗体，它同西妥昔单抗一样，都可以特异性地与正常或肿瘤细胞的 EGFR 胞外域结合，阻断细胞内支配凋亡、增殖、分化的主要下游信号途径。

1． 3 尼妥珠单抗

尼妥珠单抗是全球第一个以 EGFR 为靶点的人源化单抗药物，也是我国正式上市的第一个人源化单克隆抗体药物，其人的成分高达 95%。尼妥珠单抗的作用靶点同西妥昔单抗及帕尼单抗相似，都为靶向 EGFR的单克隆抗体。尼妥珠单抗由古巴学者率先研制，并由我国学者参与研究正式投产，它的获准上市首次打破了单抗类药物的国外垄断，目前主要用于治疗 EGFR阳性表达的Ⅲ/Ⅳ期鼻咽癌。

卢辉等【5】探讨尼妥珠单抗联合顺铂同步放化疗治疗中晚期鼻咽癌的临床效果，尼妥珠单抗联合顺铂同步放化疗治疗局部晚期鼻咽癌的疗效显著，优于单纯同步放化疗，且毒副作用更少，安全性高，值得临床推广与应用。

近两年来，研制出的新药贝伐单抗贝伐单抗为重组人源化抗 VEGF 的单克隆抗体，其治疗肿瘤具有良好的效果。 目前，FDA 已批准贝伐单抗用于转移性结直肠癌、转移性乳腺癌、晚期非小细胞肺癌、转移性肾细胞癌的一线治疗。 除此之外，贝伐单抗在肝癌、胃癌、食管癌等其他恶性肿瘤的应用也取得令人鼓舞的结果【6】。

二、 小分子抑制剂

蛋白激酶的功能是催化 ATP 末端的磷酸对蛋白质中丝氨酸、苏氨酸或酪氨酸残基的侧链羟基进行磷酸化，通过其底物活性介导着绝大多数细胞信号转导通路。蛋白激酶失调可导致包括肿瘤、糖尿病和炎症在内的一系列疾病，因此成为仅次于G- 蛋白偶联受体 ( GPCRs) 的第二大受关注的药物靶标。据估计，目前全球大约 30％的药物发现项目以蛋白激酶作为靶标[1]。目前美国 FDA 批准的小分子蛋白激酶抑制剂临床经常使用的药物有索拉非尼、吉非替尼、舒尼替尼等16种药物。[2]

1、吉非替尼（Gefitinib）

吉非替尼是合成的小分子苯胺喹啉类化合物，是一种口服药物，是第一个上市的可逆性表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制（EGFR-TKIs），用于治疗既往接受过化疗或不适合化疗的局部晚期或转移性 NSCLC。吉非替尼作为一种EGFR-TKIs，通过竞争性结合细胞内的EGFR-TK催化区域的镁-三磷酸腺苷（Mg-ATP）结合位点，阻断蛋白激酶的自身磷酸化和底物磷酸化，进而阻断EGFR信号转导通路，同时还可以抑制有丝原活化蛋白激酶的活化和肿瘤细胞血管的形成，最终导致肿瘤细胞的凋亡。[3]

吉非替尼与其他抗癌药物联合使用成为最近几年的治疗方法。曾辉等[4]察吉非替尼、奥沙利铂联合氟尿嘧啶二线治疗晚期食管癌的近期疗效和不良反应。通过 52 例晚期食管

癌患者随机分为对照组( 26 例，奥沙利铂 + 氟尿嘧啶) 和试验组( 26 例，吉非替尼 + 奥沙利铂 + 氟尿嘧啶) ，治疗 4 个周期后观察疗效及不良反应。 对照组和试验组患者的有效率分别为 34. 6% 和 53. 8%，疾病控制率分别为 61. 5% 和 84. 6%，两组患者近期疗效比较，差异有统计学意义( P ＜0. 05) 。最常见的药物相关不良反应为骨髓抑制、恶心呕吐、皮疹和腹泻。吉非替尼、奥沙利铂联合氟尿嘧啶二线治疗晚期食管癌的近期疗效优于奥沙利铂加氟尿嘧啶，且不良反应轻，患者耐受性好。

黄伟等[5] 通过体外研究吉非替尼不同时序联合培美曲塞对EGFR不同类型的人肺腺癌细胞Ａ9和PC－９的生长抑制作用及其对细胞凋亡的影响，探讨吉非替尼与培美曲塞的最佳用药方式, 吉非替尼

联合培美曲塞对ＥＧＦＲ突变型的ＰＣ－９细胞增殖抑制和诱导凋亡作用最强，在ＥＧＦＲ野生型的Ａ５４９细胞中，培美曲塞序贯吉非替尼的增殖抑制和诱导凋亡作用最优，表明吉非替尼和培美曲塞两药的最佳联用方式可能与ＥＧＦＲ基因突变状态有关。

2、索马替尼

索拉非尼不仅可以阻止Ｒaf/MEK/EＲK 信号转导通路，还能够抑制多种受体酪氨酸激酶(ＲTK) ，包括与促新生血管有关的 VEGFＲ-2、VEGFＲ-3、PDGFＲ-β 及与肿瘤生长相关的 c-KIT 受体、FLT-3、神经胶质细胞源性神经营养因子受体等。同时，索拉菲尼可以通过GSK3β和NF-κB激活 PUMA 进而抑制肿瘤细胞生长[6]。Deci-phera 公司则将索拉非尼的苯环替换成吡唑环，得到系列 1-吡唑-3-苯基脲类结构化合物作为 B-raf，C-raf 蛋白激酶抑制。尼洛替尼是选择性的酪氨酸激酶抑制剂，以氨基吡啶为基本结构，目前是费城染色体阳性的慢性粒细胞白血病治疗的一线药物［7,8］。BZG-4000 是一种新型合成的口服多激酶抑制剂，其与索拉非尼类似，最新研究认为其通过抑制受体酪氨酸激

酶和丝氨酸/苏氨酸激酶从而抑制肿瘤生长，从体内及体外实验均证实该药物较索拉菲尼对肝癌具有更好的抗肿瘤效果［9］

周雪等[10] 观察索拉非尼联合多柔比星对人乳腺癌MDA-MB-231 细胞和人肺癌 A9 细胞的抑制作用，通过不同浓度索拉非尼联合多柔比星处理人乳腺癌 MDA-MB-231 细胞和人肺癌 A9 细胞。索拉非尼联合多柔比星具有抑制人乳腺癌 MDA-MB-231 细胞和人肺癌 A9 细胞的增殖，诱导细胞凋亡的作用。而索拉非尼能抑制K-ras基因突变的H460和A9细胞株的生长，联合吉西他滨有协同作用[11]。

3尼罗替尼

尼罗替尼为口服有效的信号转导抑制剂(Ber-Abl抑制剂、e一kit抑制剂和户OG「R一丁K抑制剂),用于治疗对伊马替尼耐药的CML。本品是一种具有高度选择性的酪氨酸激酶抑制剂,对90%以上难治性白血病有效,对大多数晚期CML患者有效。许家健等【12】探讨尼洛替尼治疗伊马替尼耐药的慢性髓系白血病的疗效及安全性，尼洛替尼结合AＢＬ激酶的效价更高，选择性更强，能抑制除Ｔ３１５Ｉ、Ｙ２５３Ｈ、Ｆ３５９Ｖ／Ｃ及Ｅ２５５Ｋ／Ｖ以外的致伊马替尼耐药的点突变，且不良反应少，可用于伊马替尼耐药及不耐受的慢性期或加速期ＣＭＬ。

阿西替尼( axitinib) 是一种多靶点酪氨酸激酶抑制剂，于 2012 年 1 月 27 日获美国FDA 批准上市。适用于一种既往全身治疗失败后晚期肾细胞癌的治疗。该药最常见的不良反应是腹泻、高血压、疲

乏、食欲减低、恶心、发音障碍、手掌-足底( 手-足) 综合征、体重减轻、呕吐、乏力和便秘等。【13】

4、总结

抗肿瘤单克隆抗体与抗肿瘤多靶点小分子药物的问世， 为抗肿瘤分子靶向治疗开辟了更为广阔的前景。随着近些年科学技术的发展，大大推动医药科研领域的发展，抗肿瘤分子药物精确度越来越高，临床实践证明， 分子靶向治疗是一项充满活力的新的治疗策略，分子靶向治疗针对肿瘤异常的信号通路，具有高选择性、低毒性和高治疗指数，可长期用药，从而有可能使恶性肿瘤转化为一种类似于高血压、糖尿病的慢性病。 恶性肿瘤的药物治疗正在经历从量变到质变的过程。 通过与传统治疗手段有机结合，分子靶向治疗会进一步改善对化疗敏感的肿瘤患者的预后； 而对化疗不敏感的肿瘤，分子靶向治疗将逐步取代传统治疗，希望在不久的将来，人类可以战胜癌症，走进新的抗肿瘤时代。

。

【3】邓克红，王晨阳，王武亮. 西妥昔单抗联合奈达铂对宫颈癌 Hela 细胞增殖的影响. Journal of Zhengzhou University( Medical Sciences) Jan． 2014 Vol．49 No．1:99-102

【5】卢辉，倪福春，刘丽英等，尼妥珠单抗联合顺铂同步放化疗治疗中晚期鼻咽癌的近期疗效. 肿瘤药学.2014,4(1):50-53

【6】陈万灵，新药贝伐单抗的临床应用进展. 中国肿瘤.2010 .19 (8) :534-539

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[2] 张庆文,尤启冬，周后元. 分子靶向抗肿瘤药研究进展. 中国医药工业杂志 .2013, 44(2):192-199

[3] 张 彬，李明春. 吉非替尼治疗非小细胞肺癌的研究进展. 中国药房. 2014 , 25 (6) :550-553

[4] 曾辉,黄绪群,宋文玲等. 吉非替尼奥沙利铂联合氟尿嘧啶二线治疗

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[5] 黄伟,王琳,寻琛. 吉非替尼与培美曲塞联合时序对ＥＧＦＲ不同类型人肺腺癌细胞作用观察.中国肿瘤防治杂志.2014,21(5):346-351

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【13】赵兴旺，阿西替尼，中国药物化学杂志. 2012 . 22 ( 3 ):253