心血管药物的相互作用是多种多样的，有时候是无法预测的，这对患者和医生来说，常存在潜在的严重后果。幸运的是，严重的相互作用相对来说并不常见，而且通过对可疑药物已有知识的了解并采取简单的预防措施，常常可以避免其发生。药物的相互作用分两型：药物动力学和药效学相互作用。药物动力学相互作用关注的是大多数药物代谢过程任何阶段产生的相互作用，包括吸收，代谢（通常在肝脏内）以及排泄（通常在肾脏内）。活性代谢产物可能有额外的相互作用。另一方面，药效学相互作用源于额外的心血管血液动力学和电生理效应。联合应用维拉帕米和地高辛可以增加房室传导阻滞就是一个典型的例子。尽管这种相互作用是可以预测的，但其临床的实际情况却往往依赖于某一个体房室结的特异和不可预测的生理和病理变异。 本章分析了心血管药物相互作用的2种方式。首先关注的是这种相互作用发生的最主要的器官位置，即心脏本身，并且特别考虑到窦房结（SA）和房室结（AV），室内传导系统，心肌收缩机制以及致心律失常药物的相互作用，随之评价了血管平滑肌作为药物相互作用的位点的地位，以及肝肾相互作用的情况。其次，依次分析了主要的心血管药物包括①β肾上腺素能阻滞剂，②抗心绞痛作用的血管扩张剂，包括钙通道拮抗剂，③利尿剂，④肾素血管紧张素转换酶抑制剂，⑤洋地黄类和其他正性肌力药物，⑥抗心律失常药物，⑦抗栓药物，⑧调脂药物。
一、心脏作为药物相互作用的位点
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（一）窦房结和房室结
窦房结至少对三种起搏电流产生反应；包括If，ICa（L）和Ik。其中If为内向快速钠电流，最早是在浦肯野纤维中记录到的。Ik为延迟整流外向钾电流。在这三种起搏电流中，2种对β肾上腺素能阻滞剂敏感，另外1 种对钙离子拮抗剂敏感。联合应用某一β阻滞剂和钙拮抗剂并不能使心脏停跳，原因有几个方面：首先，起搏电流Ik不受二者影响，其次，钙拮抗剂主要影响长效钙电流ICa（L）。而可能与窦房结和房室结除极初始相有关的一过性钙电流ICa则不受钙拮抗剂的影响。（T）第三，钙拮抗剂中只有维拉帕米及硫氮卓酮类对窦房结有作用，而双氢吡啶类（DHPs如硝苯地平类化合物）对SA和AV无明显影响。相比而言，对某些已接受β阻滞剂且易感患者静脉快速注射维拉帕米或硫氮卓酮引起窦房静止的病例已有报告。
因此，在窦房结水平药物相互作用的副反应可引起严重的心动过缓，严重的心动过速或房室传导阻滞，这些药物常包括β阻滞剂，钙通道拮抗剂或洋地黄类。 （二）室内传导系统
一些抗心律失常药物（Ia类及Ic类钠通道阻滞剂）抑制室内（希氏—浦肯野）传导系统，这些药物（奎尼丁，氟卡尼，普罗帕酮）不应同时应用，因为可引起严重的室内传导障碍。 （三）致心律失常药物的相互作用
药物致心律失常有三种主要的机制，首先，QT间断延长，尤其是存在低钾血症和/或心动过缓时，QT间期延长所致的心律失常类型是高
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度特异的，如尖端扭转型室速。
其次，增加心肌内环单磷酸腺苷（cAMP）或细胞内钙水平的药物通过不同的机制导致心律失常，例如，触发活动诱发的后电位的形成以及增加室速和/或室颤的风险（表14-1）。所有降低血清钾浓度的药物，如β肾上腺素能激动剂或者利尿剂的过分应用，均能诱发后除极和心律失常。
表14-1 潜在的致心律失常药物的相互作用：药物增加心肌cAMP或
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细胞钙水平或血清钾水平
心血管药物 相互反应药机制
物
磷酸二脂酶Ⅲ 抑制剂 胺碘酮 米力农 氨力农
β肾上腺能激 动剂 多巴胺
多巴酚丁胺 去甲肾上腺素 肾上腺素
支气管扩张剂 茶碱 氨茶碱
洋地黄类药物 地高辛
利尿剂
噻嗪类利尿剂 袢利尿剂
所有的致心律 失常药物，尤 其是β肾上腺能 激动剂
所有的致心律 失常药物
增加心肌内 c AMP水平， 尤其在存在 心肌缺血时
增加心肌内
c AMP水平，降 低血清钾水平
后果
室速/室颤的风 险
室速/室颤的风 险
室速/室颤的风 险（不常见）
与房室结阻滞相 关的室速
室速/室颤；尖端 扭转型室速
预防
存在急性心肌 血时应注意； 左室衰竭时 避免长期应用 ；避免与致心律 失常药物合用
同上。检测血清 钾
哮喘伴心律失常 及心衰时应注意 ；哮喘患者若应 用致心律失常药 物，应避免应用 支气管扩张剂 低钾血征以及与 致心律失常药物 合用时应注意
检测血清钾；应 用保钾利尿剂， 如氨苯蝶啶或阿 米洛利
所有的致心律 失常药物
抑制磷酸二脂
酶
增加c AMP水平 降低血清钾水平
抑制钠泵，胞浆 内钙增加，钙诱 导的后除极增加
降低血清钾，后 除极增加；增加 地高辛所致心律 失常
所有的致心律 失常药物，尤其 β肾上腺能激 动剂和磷酸二脂 酶抑制剂
地高辛；其它致 心律失常药物， 包括那些延长动 作电位时限的药 物
来源：见Opie LH:心血管药物的相互作用。Curr Prob Cardiol 18:529,1993
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（四）心肌收缩机制
有些药物具有负性肌力作用，包括β阻滞剂，钙通道拮抗剂和某些其它抗心律失常药物。通常，相对正常的左室功能能够耐受这些药物的联合应用，但是当左室（LV）出现病变，这些药物即使只用一种也可能诱发心功能衰竭的发生。
二、血管平滑肌作为药物作用的位点
在血管平滑肌内药物可相互作用引起过度的血管收缩，比如，联合应用抑制自神经末稍重摄取去甲肾上腺素的药物（如可卡因）和另一种亦可抑制自主神经末稍重摄取去甲肾上腺素的药物，如治疗量的单胺氧化酶抑制剂（MAO）。理论上，联合应用可卡因和这些抑制剂可大大提高冠状血管收缩力。当多巴胺注入已应用单胺氧化酶抑制剂的患者体内时，可能由于对多巴胺过度敏感而引起严重的高血压。 相反，有一些药物通过相互作用可引起过度的血管舒张和低血压，如联合应用以α1阻滞剂哌唑嗪和强力钙通道阻滞剂硝苯地平。 血管平滑肌作为药物相互作用的位点也可降低抗高血压和抗心衰治疗的效果，如非类固醇类抗炎药物（NSAZDs）。
三、药物在肝脏内的相互作用
（一）药物动力学相互作用
许多心血管药物在肝脏内代谢，主要通过细胞色素氧化酶系统。尽管细胞色素P450是这一系统的统称，对人类来说，存在的是P450ⅡD6的许多同工酶。这一系统可被许多药物诸如苯妥英钠、巴比妥类和利福平诱导。不难理解，这些药物会加速心血管药物在肝脏内的降解，
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降低在血液中的浓度以及治疗效果（表14-2）。相反，西咪替丁抑制氧化酶系统，增加循环的血药浓度从而提高治疗效果。因此，西咪替丁可以提高许多药物的在血液中的浓度，包括抗心律失常药物奎尼丁，利多卡因和普鲁卡因酰胺；钙通道拮抗剂硝苯地平和维拉帕米，β阻滞剂普萘洛尔的血药浓度（见表14-2）。因此，西咪替丁可能增加所有在肝脏内代谢的心血管药物的血药浓度。理论上同时应用另外一种细胞色素氧化酶抑制剂药物如奎尼丁或普罗帕酮，风险会增加。雷尼替丁则不存在这种副反应，至少对硝苯地平而言。肝内代谢的心血管药物，譬如维拉帕米与普萘洛尔或美托洛尔也会产生相互作用（增加了去抑制和负性肌力作用的风险），维拉帕米和哌唑嗪合用增加了低血压发生的风险。
表14-2 通过肝脏机制起作用的心血管药物的药物
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动力学相互作用
心血管药物 相互反应药机制
物
脂溶性β阻滞剂 普乃洛尔 美托洛尔 拉贝洛尔 噻吗洛尔
钙拮抗剂
维拉帕米（V）
维拉帕米（V）
硝苯地平（N）
硝苯地平（N） 抗心律失常药物 奎尼丁（Q）
普鲁卡因酰胺 （P）
利多卡因（L）
细胞色素氧化
酶诱导剂 （利福平，巴比 妥类药物，苯妥 英钠）；
西米替丁有相反
的作用
诱导细胞色素氧化
酶，增加肝脏代谢
β阻滞剂，使之 血液浓度降低； 西米替丁作用正相 反
后果 预防
诱导剂：避免合 用或增加β阻滞 剂的剂量； 西米替丁：降低 二者的剂量
减少M的剂量
减少V的剂量
减少N的剂量
减少N的剂量
减少Q的剂量
减少P的剂量
减少L的剂量
诱导剂降低β阻 滞剂的治疗作用 ；西米替丁增加 治疗作用
M的过度作用如
美托洛尔（M） 心动过缓和负性
肌力作用理
V降低M的代谢 血液中V浓度增
西米替丁（C） ，可能与抑制氧加
化 血液中N浓度增
西米替丁（C） 酶有关 加 C抑制细胞色素 血液中N浓度增 硫氮卓酮（D） 氧化酶系统 加 同上 血液中Q浓度增 西米替丁（C） 加 D降低N的代谢 增加血液中P浓 西米替丁（C）
度
C抑制细胞色素 血液中L浓度增 西米替丁（C） 氧化酶系统
加
C抑制细胞色素 氧化酶系统 C抑制细胞色素 氧化酶系统
来源：见Opie LH:心血管药物的相互作用。Curr Prob Cardiol 18:529,1993
（二）药效学相互作用
这种相互可作用发生于任何由于肝脏血流变化率改变而致肝脏首过效应变化的情况。如在急性心肌梗死时同时应用β阻滞剂和利多卡因，β阻滞剂既减少了肝脏血流又降低了肝脏代谢利多卡因的速
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度，其后果就是增加了血中利多卡因的浓度，发生利多卡因中毒的可能性增加。反之，硝苯地平增加了肝脏血流量，而产生相反的作用，如可使普萘洛尔的降解增加，导致其血液浓度降低。联合应用硝苯地平--阿替洛尔，由于后者不完全在肝脏内代谢，因此理论上要优于硝苯地平--普萘洛尔联合应用。
四、药物在肾脏内的相互作用
许多药物的相互作用是通过竞争肾清除率的机制或者说是通过改变另外一种药物的肾脏清除率来实现的。如奎尼丁可以降低地高辛的清除率而使地高辛的血药浓度升高。这种肾脏内的相互作用引起心脏学家的注意，因为某种药物固有的某些特征可以更简单地用药物的相互作用来解释。如“奎尼丁晕厥”可以由洋地黄诱导的心律失常引起，而联合应用奎尼丁可诱发。另外一些抗心律失常药物如维拉帕米，胺碘酮和普罗帕酮可抑制肾脏排泄地高辛。
五、血清蛋白结合作为药物相互作用的位点
磺吡唑酮可强力置换华法令，因而所需的华法令剂量可大大减少。在狗体内，哌唑嗪可从血清及其它结合位点置换出地高辛。
六、年龄的影响
几个研究已揭示了在老年人中药物相互作用的细节。通过已知的随着年龄变化药物动力学的变化的趋势，不难作出推断。总体再说，年长者窦房结和房室结病变更常见，心肌收缩力更可能降低，肾功能更可能受损。药物如氟卡尼的非肾脏清除可能受损。避免药物负性相互作用的最主要办法就是果断停用多余的药物并减少剩下药物的剂
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量，以减少相互作用的风险。然而一个典型的错误就是相当然认为所有老年患者肾功能均受损，因而需要比标准剂量低的地高辛剂量。其实，对老年患者若肌酐清除率大于等于90ml/min，每日0.25mg标准剂量的地高辛仍是合适的。
七、与β肾上腺素能阻滞剂间的相互作用
许多药物药代动力学和药效动力学相互作用是可能的（表14-3）。如β阻滞剂和钙通道拮抗剂可产生负性药效学互相作用而导致血压过低，不适当的窦性心动过缓或房室阻滞。由于β阻滞剂越来越多的应用于急性心肌梗死且经常静脉给药，其可降低肝血流，因此降低肝脏对利多卡因的降解。药代动力学相互作用发生于与西米替丁合用时，包括普萘洛尔，美托洛尔和拉贝洛尔，这些药物均在肝脏内通过细胞色素氧化酶系统代谢（见表14-3）。
表14-3药物与β肾上腺能阻滞剂的相互作用
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心血管药物 相互反应药机制
物
血液动力学相互 作用
所有的β肾上腺 素能阻滞剂
电生理相互作用 所有的β肾上腺 素能阻滞剂
肝脏内的相互 作用
普乃洛尔（P）
美托洛尔（M）
拉贝洛尔（L）
抗高血压的相互 作用
β阻滞剂
钙拮抗剂，尤其 快速释放剂 硝苯地平 维拉帕米 硫氮卓酮 氟卡尼
低血压风险增加
负性肌力作用增 加
负性肌力作用增 加
加重窦房结，房 室结抑制
负性肌力作用增 加
后果 预防
血压控制， 调整剂量
充血性心力衰竭时 应监测； 调整剂量
监测左室功能； 监测氟卡因浓度
病窦综合征禁用， 房室结病变应调整 剂量，左室功能衰 竭时注意
减少两种药物的剂 量
减少L的剂量
减少M的剂量 减少两种药物的剂 量
减少两种药物的剂 量
维拉帕米
硫氮卓酮
西米替丁（C）
心肌缺血的风 险
心肌缺血的风 险
低血压
心动过缓，期前 收缩，完全房室 传导阻滞 血压过低
C减慢D代谢 过度的P作用
利多卡因（L） 肝脏血流减少 维拉帕米（V） V减慢M代谢 西米替丁（C） C减慢M代谢
西米替丁（C） C减慢L代谢
过度的L作用 过度的M作用 过度的M作用
过度的L作用
消炎痛（I） NSAIDS
降低抗高血压
I抑制血管舒
作用
张
前列腺素
避免应用消炎痛 应用替代药物
来源：节选自Opie LH：心血管药物的相互作用的副反应：心脏学，第八版。纽约，McGraw-Hill,1994,1971-1985页
八、与包括钙通道拮抗剂在内的抗心绞痛血管扩张剂间的相
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互作用
硝酸酯类作为主要的抗心绞痛药物其相互作用属于药效学机制（表14-4）。心绞痛时应用硝酸酯类，β阻滞剂和钙通道拮抗剂三联治疗，效果可能比预期的差，很可能是由于这三类药物均可致低血压。大剂量静脉应用硝酸甘油由于改变抗凝血酶Ш而导致肝素抵抗，这是我们不愿意看到的。硝酸甘油亦可通过另外一种方式，即降低组织型纤溶酶原激活剂阿替普酶（alteplase）的疗效而影响凝血机制。 许多钙通道拮抗剂间的相互作用是药效学的，诸如对结的累加影响（维拉帕米或地尔硫卓加用β阻滞剂或洋地黄类药物）或者对体循环血管阻力的影响，对于易感患者存在血压过低的风险。钙通道拮抗剂的两个重要的特征决定了其两类特异化合物间的区别。首先越来越多的证据表明短效化合物产生急性血管扩张效应导致急性血压降低和神经体液激活以及心动过速。而与短效化合物相比，第二代长效钙通道拮抗剂如氨氯地平和硝苯地平经胃肠道给药很少引起急性的药物相互作用。其次，二氢吡啶类药物（DHPs），如硝苯地平和氨氯地平及其他药物应与非二氢吡啶（non-DHPs）如维拉帕米和地尔硫卓相区别。DHPs如硝苯地平和氨氯地平有相当特异的血管扩张作用，而非DHPs同时抑制窦房结和房室结以及更大的负性肌力作用。因此DHPs心血管药物动力学相互作用相对较少，而非DHPs可与其他结抑制药物如β阻滞剂和地高辛相互作用。
除此之外，也可能存在药物动力学相互作用。肝脏内代谢相互作用是相当多的。通过细胞色素氧化酶系统代谢的药物如硝苯地平和维
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拉帕米，其降解可被西米替丁抑制而不受雷尼替丁影响。维拉帕米和地尔硫卓均在肝脏内通过细胞色素氧化酶系统代谢，因而可抑制肝脏氧化一些其它药物以致血药浓度增高（见表14-2）。比如应用地尔硫卓时，血液中环胞素水平会升高，应用帕拉帕米时，哌唑嗪，茶碱和奎尼丁的血清浓度可升高。地尔硫卓也会影响肝脏对硝苯地平的代谢，合用时二氢吡啶类药物潜在的副作用可能发生。
尽管非类固醇类抗炎药物（NSAIDs）可降低许多抗高血压药物的治疗效能，但硝苯地平却是一个例外。
另外，在肾脏水平的药物动力学相互作用的例子就是合用维拉帕米和地高辛，地高辛的清除率会降低，因此地高辛中毒的风险会增加。硝苯地平或硫氮卓酮与地高辛合用，上述相互作用并不大。尼达地平仅引起中等程度的地高辛浓度升高，尼群地平的影响几乎与维拉帕米类似，可使地高辛的浓度升高接近2倍。氨氯地平实际上与地高辛无药物学相互作用。
表14-4与包括钙通道拮抗剂在内的抗心绞痛血管扩张剂间的相互作用
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心血管药物 相互反应药机制
物
硝酸酯类
所有的硝酸酯类 药物
钙通道拮抗剂 维拉帕米（V）
硝苯地平（N） 和其它DHPs
硫氮卓酮（D）
后果
预防
钙通道拮抗剂 哌唑嗪（PZ）
β阻滞剂
西米替丁 洋地黄中毒
地高辛(D) d
氟卡尼（F）
哌唑嗪（PZ） 奎尼丁（Q）
茶碱（T）
β阻滞剂
西米替丁
地高辛(D)
哌唑嗪（PZ）
普乃洛尔（P）
奎尼丁（Q）
β阻滞剂
西米替丁
环胞霉素（C）
地高辛(D)
氟卡尼（F）
监测血压 血管过度扩张 晕厥，黑朦
监测血压，PZ低剂 血管过度扩张 晕厥，黑朦
量起始
窦房结和房 结抑制，负性肌 合用时要小心，监
测ECG，BP，心 室结抑制，心衰 力作用增加
脏大小 肝代谢相互影响 血液中V增加
额外的窦房结和 期前收缩;静推调整剂量
洋地黄中毒避免静 房室结抑制 维
拉帕米后完全房 推维拉帕米
降低地高辛清除 室传导抑制
D剂量减半；监测 D中毒的风险
血中D浓度 药效学相互作用
监测血压，左室功 低血压;便秘 负性肌力作用增 低血压 能及胃肠功能 加 监测左室功能及 血液中F浓度
血压过低 肝脏相互作用 合用时监测血压
增加α受体阻滞 低血压
监测血压和Q水平 ，V降低Q清除
抑制肝脏代谢 血液中T水平
减少T剂量并监 增加
负性肌力作用增 血压过低 测其浓度 加 监测血压，N用试 验剂量 血液中N水平
减少40%的N剂 肝脏相互作用 增加
血液中D水平 量 地高辛水平轻/增加 监测血液中D浓度 中
度变化 体位性低血压
N或PZ用试验剂
量 PZ阻滞α对N的 N降低P水平
反应
如有必要，重新 N和P对肝脏血 降低Q的作用
调整N和P的剂量 流有相反影响
监测Q的水平 N改善受损的左
室功能；Q清除 心动过缓；低血
压
速度增加
监测ECG和左室
窦房结室结抑血液中D水平
功能 增加
制，
减少1/3的N剂
负性肌力作用增 血液中C水平
增加 量
加
减少C的剂量
肝脏相互作用 只发生于肾功
衰竭时
监测D的水平
肝脏代谢C受抑 低血压
血液中C水平
制 监测左室功能和F D清除有所降低 增加
F的水平 血液中D的浓
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尼卡地平
环胞霉素（C）
地高辛(D)
度可成倍增加 负性肌力作用增 加
肝脏代谢C受抑 制
D清除降低
减少C的剂量
减少D的剂量 监测Q的水平
来源：节选自Opie LH：心血管药物的相互作用的副反应：心脏学，第八版。纽约，McGraw-Hill,1994,1971-1985页
九、与利尿剂间的相互作用
（一）袢利尿剂
快速静脉应用袢利尿剂易发生低钾血症，可诱发洋地黄中毒。已
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观察到速尿和卡托普利间有趣而复杂的相互作用。一方面，卡托普利降低肾脏分泌速尿，而这种分泌正是后者利尿作用所需要的（表14-5）；这可以解释为什么卡托普利可减少一多半速尿诱导的利钠作用，卡托普利这种改变速尿分泌的作用似乎不存在于其他ACE抑制剂中。卡托普利和速尿间存在一种重要的药物动力学相互作用，这两种药物均能扩张出球小动脉。当卡托普利给予25mg的标准剂量，速尿几乎没有利尿作用。另一方面，仅在很小剂量的卡托普利如1mg才能增强速尿的利尿作用。可能的机制为：很低剂量的卡托普利仍可保持足量的循环血管紧张素Ц以保证出球小动脉的血管张力，因而保证足够的肾小球滤过率以使速尿发生作用。因此药物动力学和药效学相互作用要求低剂量的卡托普利和速尿联合应用。另一方面，患者低血清钠是高肾素状态的间接指标，正是高的醛固酮水平具有保钠作用并刺激血管紧张素的分泌，后者可导致低钠血症。单独应用速尿治疗这种患者效果不佳，联合应用标准剂量的卡托普利，治疗效果可得到提高。
由于上述所述的复杂的相互作用，一般认为对于充血性心力衰竭患者在加用ACE抑制剂前减少利尿剂的剂量是一个明智的选择。这一做法的主要目的是减少首剂血压过分降低。过度利尿易导致肾素——血管紧张素系统激活，以及对ACE抑制剂更加敏感。
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14-5药物利尿剂的相互作用
心血管药物 相互反应药机制
物
袢和噻嗪类利尿 剂
速尿（F）
保钾利尿剂
消炎痛和其它 NSAIDS 丙磺舒
ACEI类药物
卡拖普利
ACEI类药物
药效学相互作用
降低肾小球分泌 利尿剂
过分利尿；高 肾素
降低肾小球分泌 F；出球小动脉 过度舒张
过度的钾储留
后果
抗高血压作用降 低
利尿剂作用降 低
血压过低；肾前 性uremia
利尿剂作用降 低；肾小球血流 减少
高钾血症
预防
调整利尿剂剂量或 加用其它药物
增加利尿剂剂量 血压控制，
降低利尿剂剂量；试验剂量的ACEI
增加速尿剂量？ 超低剂量的卡拖普 利？
避免应用卡拖普 利？监测钾浓度
来源：节选自Opie LH：心血管药物的相互作用的副反应：心脏学，第八版。纽约，McGraw-Hill,1994,1971-1985页
（二）噻嗪类利尿剂
消炎痛和其它非类固醇类抗炎药物（NSAIDs）降低噻嗪类药物的抗高血压作用，丙磺舒可降低噻嗪类及袢利尿剂在尿液中的分泌因而降低利尿的效果。尽管噻嗪类利尿剂和硝苯地平类钙通道阻滞剂合用理论上可增加低血压的发生，但实际上并不常见，这种缺乏额外的药效学作用的可能机制为双氢吡啶类钙通道阻滞剂如硝苯地平对利尿剂作用有显著的影响。
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（三）保钾利尿剂
此类药物与ACE抑制剂相互作用可致钾潴留及高钾血症，尤其是患者存在肾功能不全时。
十、与血管紧张素转换酶抑制剂的相互作用
总体来说，这些药物与其他药物间的相互作用较少（表14-6）。充血性心力衰竭患者首剂过量所致低血压应当避免以减少肾功能损害的风险，否则易引起药物蓄积以及与通过肾分泌的药物间的相互作用。
由于合用保钾利尿剂可致潜在的高钾血症，因此ACE抑制剂理想的合用药物应当是噻嗪类及呋噻咪类非保钾利尿剂。接受非类固醇抗炎药物治疗的患者肾血流量减少，合用ACEI类药物可进一步降低肾小球滤过率，使高钾血症发生的风险增加。卡托普利可与丙磺舒相互作用，如前所述，后者可抑制肾小管分泌卡托普利，因此与袢利尿剂速尿合用可产生严重的相互作用。
严重的充血性心力衰竭患者急性发作时联合应用ACEI和阿司匹林可降低外周血管扩张作用。低剂量的阿司匹林对血液动力学的影响似乎没有或很小，但缺乏剂量相关的或长期的研究。当联合应用ACEI类药物时，最好保持尽可能低的阿司匹林剂量。
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表14-6药物与ACEI和血管扩张剂的相互作用
心血管药物 相互反应药机制
物
所有的ACEI （或可能所有的
血管扩张剂 肼苯达嗪 哌唑嗪（P）
多沙唑嗪 特拉唑嗪
肼苯达嗪（H）
利尿剂
后果
首剂低血压；肾 功能衰竭的风险
高钾血症；体循 环血管阻力轻度 下降
预防
用低的试验性剂 量;合用perindopril 首剂效应降低
避免合用；降低阿
保钾利尿剂 阿司匹林 NSAIDS
免疫抑制剂； 普鲁卡因酰胺（P） 肼苯达嗪
丙磺舒（P） 袢利尿剂
地高辛
地高辛 硝苯地平
硝酸酯类药物 维拉帕米
过度利尿患者高 的肾素水平
钾储留增加；前 列腺素的血管扩 张作用
免疫作用增加
P抑制C分泌； C抑制肾脏分泌 速尿
降低肾脏清除
司匹林剂量；避 免应用NSAIDS
避免合用；监测中 性粒细胞
减少C的剂量或 C的剂量最小化或 增加F的剂量
有时需减少D的剂 量
中性白细胞减 少的风险增加
NSAIDS
C浓度轻度增加；
F效能降低
D水平轻度增加 肾脏分泌D增加 药效学作用 D的水平下降 血压过低 药效学作用 肝脏代谢 晕厥；低血压 抗高血压作 降低H的血管 用 扩张作用 治疗作用降低
监测D水平
试验性应用硝苯
地 平
减少PZ的剂量 调整剂量
避免合用；增加 H的剂量
来源：节选自Opie LH：心血管药物的相互作用的副反应：心脏学，第八版。纽
约，McGraw-Hill,1994,1971-1985页
十一、与其他血管扩张剂的相互作用
肼苯哒嗪和硝普钠可通过增加肾小球分泌而增加地高辛的肾清除。理论上心衰患者应用非特异性的血管扩张剂肼苯哒嗪可降低血中
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地高辛的水平。然而实际上，应用肼苯哒嗪可改善充血性心力衰竭，增加肾血流量。因此增加了肾脏对地高辛的清除。由于上述原因，联合应用肼苯哒嗪可降低血中地高辛水平。
肼苯哒嗪和其他血管扩张剂包括ACEI类药物一样，可由于合用NSAIDs而降低抗高血压效能。
哌唑嗪为一α拮抗剂，首次与钙通道拮抗剂维拉帕米和硝苯地平合用可导致血压过低。给狗应用哌唑嗪可把地高辛从血清及其它结合位点置换出来，血药浓度可增加25%。维拉帕米和哌唑嗪协同作用可致低血压，部分原因是由于肝脏药物动力学相互作用，因此很少是急性发生的。
十二、与地高辛和正性肌力药物间的相互作用
肾脏是地高辛因药物动力学相互作用而受其它心血管药物影响的最重要部位。
可发生相互作用的药物包括奎尼丁、维拉帕米、尼群地平、普罗帕酮和胺碘酮，这些药物均可增加地高辛的浓度，主要机制为降低地高辛的肾清除（表14-7）。如果地高辛用来治疗心功能衰竭，同时存在肾功能不全则会有一定风险。此时若合用硫氮卓酮或硝苯地平，可使地高辛血浓度出现轻度或中度的升高，有时能诱发地高辛中毒。需要重新强调的是心衰患者大部分钙通道拮抗剂（除氨氯地平和可能非洛地平）不应该应用。
如果地高辛用来抑制房室结，如在治疗难治性阵发性室上速心动过速时，最可能的相互作用是与维拉帕米。由于这类患者心功能大
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都正常，血中地高辛升高一般不会太严重，但做为预防，联合应用仍需谨慎。
当药物联合应用时，血中地高辛浓度会增高，洋地黄中毒的发生与否除决定于所合用的药物也决定于心脏本身的状况。与奎尼丁合用，快速心律失常更易发生。胺碘酮和维拉帕米抑制洋地黄中毒时室性心律失常的发生，而心动过缓和房室阻滞更常见。地高辛可与许多抗心律失常药物发生相互作用（见表14-7），令人欣慰的是，有八种药物如普鲁卡因酰胺，丙吡胺，利多卡因，苯妥英钠，美西律，恩卡尼和索他洛尔与地高辛很少或不发生药物动力学相互作用。最近美国的研究表明，地高辛和索他洛尔合用，若存在低钾血症，则地高辛和索他洛尔的致心律失常作用会增加，因此应严格避免。在与排钾利尿剂合用时，出现血钾下降，正常情况下不引起地高辛中毒的血清水平时亦可发生中毒。
利尿剂可直接诱发洋地黄中毒。低钾血症，尤其严重的低钾血症（血清钾小于2~3mEq/L），可以抑制肾小管排泄地高辛。
保钾利尿剂（阿米洛利，氨苯喋啶，安体舒通）和卡托普利减少地高辛清除约20%~30%。由于在充血性心力衰竭时经常与地高辛合用，因此血地高辛浓度必须经常监测。血中地高辛浓度决定于是否应用肝细胞色素P450氧化酶系统诱导剂和抑制剂。
地高辛的吸收可因为合用考来烯胺而受影响，原因很可能是地高辛与树脂相结合。因此地高辛应该在应用考来烯胺数小时前应用，或者应用地高辛胶囊。而且地高辛胶囊亦可减少与白陶土的相互作用，
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后者会减少地高辛的吸收。红霉素和四环素可以通过抑制胃肠道内灭活地高辛的菌群而使血中地高辛浓度升高。
表14-7药物与洋地黄以及其它正性肌力作用药物的相互作用 心血管药物 相互反应药机制
物
正性肌力作用
药物
地高辛
维拉帕米
其它与地高辛 相互作用的药 物
胺碘酮 卡托普利 硫氮唑酮
利尿剂
保钾利尿剂 阿米洛利/ 氨苯碟定 螺内酯（S）
硝苯地平 尼群地平
哌唑嗪（PZ）
普罗帕酮
奎尼丁，奎宁
维拉帕米
噻嗪类利尿剂
非肾脏清除地高 辛下降
改变地高辛的 清除？
降低肾脏清除D 降低D清除 不同程度降低D 清除
降低肾外D清除
后果
地高辛水平上升 1/3
地高辛水平上升？
D浓度成倍增加 血D浓度增加 血D浓度不同程 度增加
D水平升高20%
血D浓度不同程 度增加
D浓度成倍增加 血D浓度增加
血D浓度增加 D浓度成倍增加
D浓度成倍或更 明显增加
心律失常
预防
监测地高辛浓度 监测地高辛浓度
监测地高辛浓度； 半量应用
监测地高辛剂量 监测地高辛浓度
监测地高辛浓度 监测地高辛浓度
监测地高辛浓度； 监测地高辛浓度； 半量应用
（需在人体内证 实）
监测地高辛浓度 监测地高辛浓度； 半量应用
监测地高辛浓度； 半量应用
监测血钾
地高辛（D）
拟交感变力性药 物
多巴酚丁胺 氨力农 米力农
S降低D的肾脏 清除
不同程度降低D 清除
降低D清除 PZ自结合点把D
置换出
未证实
降低D清除
降低D清除
额外的低钾血症 作用
来源：节选自Opie LH：心血管药物的相互作用的副反应：心脏学，第八版。纽
约，McGraw-Hill,1994,1971-1985页
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十三、与抗心律失常药物的相互作用
这些药物非常之多且有时会出现严重的相互作用（表14-8）。一些最常用的并用药物包括①地高辛，②利尿剂，③肝酶诱导剂。后一类药物可改变在肝脏内代谢的药物如奎尼丁及其他抗心律失常药物的代谢。西米替丁可降低这些药物在肝脏内的代谢，而苯妥英钠，巴比妥类和利福平的作用正好相反（表14-8）。近来抗心律失常药物的药物动力学及其它相互作用有一定程度的减少，这是由于提倡低剂量联合治疗，由此避免了剂量相关的副作用。
奎尼丁和美西律的低剂量应用正是基于此，而且由于近来的研究强调了抗心律失常药物潜在的致心律失常作用，故不加区别地应用抗心律失常药物的现象已减少。
表14-8与抗心律失常药物的相互作用
心血管药物
I类
奎尼丁（Q）
相互反应药物
机制
影响QT间期 血Q浓度增加 奎尼丁抑制M受 体
奎尼丁抑制M受 体
加重低血压，加 重对窦房结的影 响
C抑制Q的氧化 代谢
降低D的清除； 加重对窦房结的 抑制
QT间期延长
后果
尖端扭转型室速
加重抗生素诱导 的肌无力
重症肌无力患者 降低已酰胆碱效 能
低血压，严重的 心动过缓
Q浓度增加；中 毒的风险 中毒的风险
严重的心动过缓
尖端扭转型室速
尖端扭转型室速
预防
监测QT间期及血 钾
临床观察，注意药 物浓度
尽量避免合用Q
调节血压；监测血 压，ECG
监测Q水平，考虑
应用雷米替丁 控制D的剂量 监测血压心率 调整剂量
监测QT间期及
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胺碘酮
抗生素（某些）
抗胆碱脂酶药 物
抗高血压药物 Β阻滞剂
西米替丁（C）
地高辛（D）
硫氮唑酮
双异丙吡胺
排钾利尿剂
低钾血症及QT
普鲁卡因酰胺 （P）
双异丙吡胺（D）
IB类 利多卡因
肝药酶诱导剂 （利福平，巴比 妥类药物，苯妥 英钠）； 硝苯地平 索他洛尔 维拉帕米 华法令
卡托普利
西米替丁
延长动作电位时 程的药物（奎尼 丁，胺碘酮，索 他洛尔） Β阻滞剂
西米替丁
洋地黄中毒
肝药酶诱导剂 （利福平，巴比 妥类药物，苯妥 英钠）；
抑制窦房结或房 室结/抑制传导系 统的药物（奎尼 丁，Β阻滞剂， 甲基多巴，地高 辛） 吡哆胺
维拉帕米
西米替丁 氟烷
普乃洛尔
其它Β阻滞剂
肝药酶诱导剂 （利福平，巴比 妥类药物，苯妥
降低Q浓度
降低Q浓度 加速Q的清除
尖端扭转型室速 QT间期延长
严重的心动过缓 减慢Q的清除
出血
与Q在肝内相互
作用
理论上有引起中
联合的免疫作用
性白细胞减少的
风险
P的半衰期延长
降低肾脏对P的 过度的P作用
清除
尖端扭转型室速
QT间期延长，
尤其存在低钾血
症时
低血压
负性肌力作用相
血中D浓度增
加
加
肝代谢D下降
窦房结，房
加重窦房结，房 室结阻滞
室结抑制
血中D浓度下降，
加 肝代谢D加速
额外的药效学作 窦房结，房
室结阻滞；传导 用
阻滞
P对D的有益
作用；D对P 抑制胆碱脂酶
的有害作用 活力
低血压
负性肌力作用相
L浓度增加
加
L浓度增加
降低肝代谢
L浓度增加
减慢肝血流
L浓度增加
减慢肝血流
血清M浓度降
减慢肝血流
低
肝代谢加速 间期延长
加速Q的肝脏 代谢
血 钾
监测QT间期及血 钾
监测Q浓度及剂量
监测Q浓度及剂量
监测ECG，Q浓度
监测ECG，Q浓度
监测凝血酶原时 间
联合应用时应小 心
减少P用量，考 虑应用雷米替丁
监测QT间期及血 钾
低剂量应用
洋地黄中毒时避免
应用D
重新调整D的剂量
监测ECG，减小 剂量
重症肌无力患者避
免应用D 23
美西律
IC类
氟卡尼（F）
普罗帕酮
Ⅲ类
胺碘酮
索他洛尔
英钠）；
胺碘酮
地高辛（D）
抑制窦房结或房 室结/抑制传导系 统和心功能的药物
西米替丁 地高辛
延长QT间期的药
物（奎尼丁，索 他洛尔，双异丙 吡胺，吩噻嗪，三 环类抗抑郁剂，噻 嗪类利尿剂）
奎尼丁（Q） 普鲁卡因酰胺 （P）
排钾利尿剂
未知
减慢D的清除
额外的药效学作 用
减慢肝代谢F
药物动力学
额外的药效学作 用
药物动力学 药物动力学
低钾血症加Ⅲ类 抗心律失常作用
血F浓度升高 对结，心肌作 用加大
D浓度轻度增加
窦房结，房
室结阻滞；传导 阻滞；负性肌力作 用
血F浓度升高
血D浓度升高
尖端扭转型室速
血Q浓度升高
血P浓度升高
尖端扭转型室速
避免静脉注射或 静脉合用
减慢滴注速度 减慢滴注速度 减慢滴注速度 减慢滴注速度
增加M剂量
减小D的剂量
监测D浓度
减小D的剂量
监测F浓度
减小D的剂量
避免低钾；避免 合用
监测Q浓度 监测P剂量
排除低钾时应用，
用保钾利尿剂 来源：节选自Opie LH：心血管药物的相互作用的副反应：心脏学，第八版。纽约，McGraw-Hill,1994,1971-1985页
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腺苷
腺苷作为一种抗心律失常药物可用来终止某些室上性心动过速，这引起人们的特殊兴趣。与钙通道拮抗剂维拉帕米类似，腺苷增加 Ik（Ach）电流。茶碱或氨茶碱通过与腺苷竞争受体部位，完全抑制腺苷诱导的对房室传导的作用。与之相反，双嘧达莫（潘生丁）抑制腺苷降解和/或组织摄取，其血浓度增高，抗心律失常作用增加。持续接受潘生丁治疗的患者，腺苷的有效剂量只需正常剂量的1/4~1/8。
十四、与抗高血压药物的相互作用
药物与利尿剂，β阻滞剂，钙通道拮抗剂，血管紧张素转换酶抑制剂，α阻滞剂的相互作用已引起人们的注意。总体来说，非类固醇类抗炎药（NSAIDs）明显影响所有抗高血压药物的降压效果。但一个重要的例外就是硝苯地平（和其他的一些氢吡啶类药物？）。阿斯匹林和 苏灵大（sulindac）与其他NSAIDs不同，其潜在的负性相互作用较弱。当用钙通道阻滞剂降压时，其部分作用是通过尿利钠作用实现，所以再增加一种利尿剂效果往往较差，尤其是合用硝苯地平时。
十五、与抗栓药物的相互作用
（一）阿斯匹林
阿斯匹林和噻嗪类利尿剂联合应用可增加血中尿酸水平，所以对痛风及有痛风家族史患者联合应用应特别注意。阿司匹林可降低磺吡唑酮和丙磺舒的排尿酸作用，阿斯匹林与其他NSAIDs类似，亦能抑制那些具有血管扩张作用的前列腺素的效能。因此根据短期研究，严重的充血性心力衰竭时，阿斯匹林能降低螺内酯的利钠作用和ACEI
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的有益作用（见表14-6）。在接受可的松或NSAIDs的患者，阿斯匹林所致的胃肠道出血的危害性更大。巴比妥，苯妥英钠和利福平通过肝细胞色素氧化酶系统使阿斯匹林降解增加。大剂量的阿斯匹林能引起出血及增加抗凝剂诱发的出血风险。搭桥手术的患者，阿斯匹林加华法林引起出血的风险较阿斯匹林加双嘧达莫的风险大。现在的趋势是应用低剂量的阿斯匹林以期减少所有这些药物的相互作用。 （二）华法林（可嘧啶）
许多药物可与华法林发生相互作用，可能多达80种。由此不难理解无论其与哪种药物合用时均不能忽视药物的相互作用。最安全的办法就是告诉口服抗凝剂的患者在应用任何新的或处方药物时均应咨询内科医师以了解新用药物的成分（表14-9）。当加用可能引起相互作用的药物时，应更经常测量凝血酶原时间（现在已用国际标准化比率INR代替）。
相互作用的药物包括那些能降低维生素K或华法林吸收的药物如考来烯酸。磺吡唑酮可从血清蛋白中置换出华法林而使其血液中浓度升高。其它相互作用的药物包括是那些能诱导肝药酶而增加华法林在肝脏中代谢的药物（包括巴比妥类，苯妥英钠，利福平）。 另外一些药物则降低肝降解华法林，从而使抗凝效果得到加强，包括抗生素如甲硝唑和增效联磺。与此类似，西米替丁抑制肝脏降解华法林，而雷尼替丁则无此作用。其他一些加强华法令效果的心血管药物包括吡唑嘧啶醇，安妥明，奎尼丁和胺碘酮。胺碘酮尤其危险，因为其半衰期很长，这意味着它能长时间地加强华法林的作用。肝素
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或阿斯匹林能增加出血的风险，但存在很大的个体差异。极高剂量的阿斯匹林降低凝血因子的合成。
必须强调的是磺吡唑酮可强力置换血清蛋白的华法林，因而华法林的需要量可能降低至只需1mg。
表14-9药物与抗血栓剂的相互作用
心血管药物
阿斯匹林（A）
磺吡唑酮（S）
华法令（W）
相互反应药物 肝药酶诱导剂 （利福平，巴比 妥类药物，苯妥 英钠）；
磺吡唑酮（S） 丙磺舒（P） 噻嗪类利尿剂 华法令（W） ACEI
华法令（W）
增效药物 吡唑嘧啶醇 胺碘酮
阿斯匹林 西米替丁 奎尼丁 磺吡唑酮
抑制药物 络胺
降脂2号树脂
机制
加速A代谢
减少尿酸分泌
减少尿酸分泌 A为一抗栓剂 通过前列腺素？
S自血清蛋白中 置换W
机制未明 机制未明
增加出血倾向 减慢W降解 肝脏相互作用 自血清蛋白中 置换W
减少W的吸收
后果
降低A作用
降低S或P的降 尿酸作用
高尿酸血症 严重出血
降低ACEI作用
严重出血
严重出血
对W敏感性增加，
持续1—2个月 严重出血
增加血W浓度 严重出血 严重出血
降低W的作用
预防
调整A剂量；监测 A的副作用
增加S或P的剂量
减少利尿剂剂量 监测INR
减少A的剂量
监测INR
监测INR 避免合用
监测INR 监测INR 监测INR 监测INR
监测INR
来源：节选自Opie LH：心血管药物的相互作用的副反应：心脏学，第八版。纽约，McGraw-Hill,1994,1971-1985页
（三）肝素
肝素的药理特性决定了其在水溶液中不易与某些药物发生反应，包括抗生素，抗组胺药，吩噻嗪和氢化考的松。直接的药物动力学和
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药效学相互作用尚未明确阐述，但大剂量的硝酸甘油可导致肝素抵抗。
十六、与调脂药物相互作用
这类应用越来越广泛的药物具有一些严重的相互作用（表14-10）。华法林可通过降低药物的吸收（考来烯胺）或通过肝脏（吉非罗齐，苯札贝特）与某些降脂药物发生相互作用。安妥明（不再应用）和吉非罗齐增加华法林的作用。普罗布考能延长QT间期，尤其在合用噻嗪类利尿剂或IA和Ⅲ类抗心律失常药物时，有诱发尖端扭转型室速的风险。三羟基—三甲基—戊二酰辅酶A（HMG-CoA）还原酶抑制剂如洛伐他汀，辛伐他汀和氟伐他汀不应与纤维酸类药物合用，因为有增加横纹肌溶解和肾功能衰竭的危险，这一点在产品说明中已提到。与烟酸或环胞素或红霉素合用亦可增加横纹肌溶解的风险。作为预防，在开始合用及剂量增加时应检测血清肌酸激酶。尽管如此，根据洛伐他汀和辛伐他汀附带的产品说明，这种监测也无法保证不出现严重的疾病。
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表14-10与调脂药物的相互作用
心血管药物 相互反应药机制
物
Probucol
神经纤维酸类药 物（吉非罗齐， 苯扎贝特，非诺 贝特）
胆酸螯合剂（考 来烯胺，降脂2 号树脂）
HMG-CoA还原 酶抑制剂
（洛伐他丁， 普伐他丁， 辛伐他丁）
噻嗪类利尿剂;IA
和Ⅲ类抗心律失 常药物
华法林
华法林（W）
纤维酸类药物 环胞素 红霉素 烟酸
Probucol诱导的 腹泻，伴有钾丢 失？
肝脏内相互影响
减少吸收
增加肌溶解的风 险
后果
QT间期延长
出血的风险
降低W的作用
横纹肌溶解以及 肾功能衰竭的风 险
预防
监测血钾，避免合 用
监测INR
监测INR
监测磷酸激酶水平
来源：节选自Opie LH：心血管药物的相互作用的副反应：心脏学，第八版。纽约，McGraw-Hill,1994,1971-1985页
（倪祝华）
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